急性肝衰竭查因無(wú)解，曾服用“多潘立酮＋阿苯達(dá)唑”，難道是用藥出的禍？

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

對(duì)于不明原因的肝功能異常患兒，別忽視這個(gè)！

撰文：劉醫(yī)生

凌晨2點(diǎn)多，聽到著急的腳步聲向辦公室靠近，心想這個(gè)時(shí)間點(diǎn)來(lái)的多半都是急癥，果然，看到患兒后發(fā)現(xiàn)事實(shí)確實(shí)如此。

患兒，男，5歲，入院1天前無(wú)明顯誘因發(fā)現(xiàn)皮膚黃染，大便色淺，小便色黃，病程中有發(fā)熱，體溫最高達(dá)40℃，惡心、嘔吐、腹痛，近2周患兒無(wú)咳喘，無(wú)腹瀉，無(wú)抽搐，無(wú)乏力，無(wú)頭痛及頭暈，無(wú)皮疹等不適癥狀，在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院完善肝功能示：ALT 2301.7U/L，AST 1670.2U/L，總膽紅素 212.1μmol/L，直接膽紅素 160.9μmol/L，間接膽紅素 51.2μmol/L，明顯高于正常，遂于我院就診。既往體健，無(wú)特殊病史，生長(zhǎng)發(fā)育正常，無(wú)肝臟疾病家族史。

入院查體：精神反應(yīng)欠佳，皮膚及鞏膜黃染，咽充血，肝肋下2cm，質(zhì)中，觸痛陰性，脾肋下未及，心肺神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見明顯異常。

入院后緊急完善相關(guān)檢查，接到檢驗(yàn)科危急值報(bào)告：

肝功能：ALT 1502U/L，AST 1105U/L，總膽紅素 191.7μmol/L，直接膽紅素 116.2μmol/L，間接膽紅素 75.5μmol/L。

血常規(guī)：三系正常，CRP 25mg/L，降鈣素原 2.4ng/ml（參考值：0.06）。

凝血功能：PT 11.0秒，PT% 39↓（參考值70-120），INR 1.5R（參考值0.82-1.15），F(xiàn)IB 1.5g/L（參考值1.8-3.5），APTT、TT、DD、FDP正常。

初步考慮：急性肝功能衰竭。

首先，我們先要了解兒童急性肝功能衰竭是什么，病因有哪些？

兒童急性肝功能衰竭（PALF）

由多種因素導(dǎo)致的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。

PALF病因

01

感染：

病毒感染仍是常見病因。

分析：入院后完善病毒檢查（巨細(xì)胞病毒、弓形體、單純皰疹I(lǐng)I型抗體、風(fēng)疹病毒）、EB病毒抗體檢測(cè)及DNA、感染標(biāo)志物檢測(cè)（甲乙丙型肝炎病毒、梅毒及HIV）均為陰性；肺炎支原體抗體、抗鏈球菌溶血素O、肥達(dá)氏反應(yīng)（傷寒及副傷寒）、布氏桿菌凝集試驗(yàn)、結(jié)核菌素試驗(yàn)均為陰性，結(jié)合患兒病程中有發(fā)熱，化驗(yàn)CRP、降鈣素原高，仍需警惕此因素。

02

遺傳代謝：

其中最常見的為肝豆?fàn)詈俗冃裕╓D）。

WD是一種伴隨酮代謝障礙的常染色體隱性遺傳病，以膽汁銅排泄及血漿銅藍(lán)蛋白合成障礙而導(dǎo)致肝和肝外組織銅過(guò)度蓄積為特征，從而出現(xiàn)肝硬化、豆?fàn)詈俗冃院徒悄さ腒-F環(huán)等一系列異常臨床表現(xiàn)。其中以肝臟癥狀最為多見，基因診斷可確診。

分析：入院后完善銅藍(lán)蛋白正常，無(wú)WD相關(guān)臨床表現(xiàn)，暫不支持WD，進(jìn)一步可完善基因診斷確診；完善血尿代謝病篩查：無(wú)顯著異常；因此遺傳代謝性疾病診斷依據(jù)不足。

03

自身免疫：

其中自身免疫性肝炎（AIH）仍應(yīng)引起重視；同時(shí)噬血細(xì)胞綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）以及巨噬細(xì)胞活化綜合征等亦可引起PALF。

AIH的臨床特點(diǎn)包括血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、高免疫球蛋白G血癥、血清自身抗體陽(yáng)性，肝組織學(xué)上存在中重度界面性肝炎等[2]。

分析：入院后完善免疫球蛋白測(cè)定，結(jié)果正常。自身免疫性肝病譜均為陰性，不支持自身免疫性肝炎；完善抗核抗體譜、抗血管炎篩查、類風(fēng)濕標(biāo)志物檢測(cè)、RF、鐵蛋白、血脂等均正常，暫不支持風(fēng)濕性疾病及噬血細(xì)胞綜合征。

04

血管、腫瘤及膽道疾病因素：

臨床上可見川崎病并發(fā)PALF。

分析：該患兒無(wú)川崎病臨床表現(xiàn)，入院后完善心臟及冠狀動(dòng)脈彩超未見冠狀動(dòng)脈增寬，暫不支持川崎病診斷；完善血常規(guī)三系正常，腹部彩超示肝大，余未見明顯異常；胸片未見明顯異常；腹部MRI及胰膽管水成像：膽囊炎性改變，余未見明顯異常。目前膽道疾病、腫瘤性疾病診斷依據(jù)不足。

05

中毒：

常見毒物包括毒蕈中毒、農(nóng)藥中毒、魚膽中毒等。其中藥物中毒比例也很高，可見抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物、對(duì)乙酰氨基酚等。

分析：該患兒無(wú)特殊服藥史。近1周服用多潘立酮片5mg（半片）、阿苯達(dá)唑片0.2g（一片），均為兒童正常劑量，進(jìn)一步完善毒物篩查。

06

不明原因：

在PALF中仍然占有很大比例。可進(jìn)一步完善基因檢測(cè)、肝臟病理明確診斷。但多在疾病診斷過(guò)程中，由于家屬拒絕或放棄治療而無(wú)法確診；有些病因不明，但經(jīng)保肝、利膽、血液凈化等對(duì)癥支持治療后肝功能正常，家屬同樣拒絕進(jìn)一步明確診斷。

排查到現(xiàn)在，該患兒PALF的病因仍不明確，但是，該患兒無(wú)肝腎腦病、循環(huán)衰竭、肝性腦病、消化道出血等并發(fā)癥，經(jīng)保肝、利膽、微生態(tài)調(diào)節(jié)、維生素K1止血、糾正凝血異常（輸注血漿）、抗感染等綜合支持治療3天后復(fù)查凝血功能基本正常，體溫平穩(wěn)；治療10天復(fù)查肝功能完全恢復(fù)正常。期間監(jiān)測(cè)血氨正常。

此時(shí)，毒物篩查結(jié)果回報(bào)：在送檢血液中檢測(cè)到：阿苯達(dá)唑（濃度為0.1μg/ml），多潘立酮；在送檢尿液中檢測(cè)到：阿苯達(dá)唑、多潘立酮。

難道是藥物中毒？但患兒均口服常規(guī)劑量，我們?cè)敿?xì)查閱相關(guān)文獻(xiàn)及藥物說(shuō)明后發(fā)現(xiàn)：

多潘立酮：為選擇性多巴胺受體拮抗劑，廣泛用于消化不良、胃食管反流、胃輕癱和各種原因所致嘔吐及產(chǎn)后泌乳障礙等的治療。在我國(guó)多潘立酮為兒科常用非處方藥，近年來(lái)其安全性受到廣泛關(guān)注。該藥導(dǎo)致的兒童嚴(yán)重不良反應(yīng)已見諸多個(gè)國(guó)家的藥物警戒或不良反應(yīng)通報(bào)。通過(guò)黃亮等人的研究[3]，現(xiàn)有證據(jù)不足以證明兒童使用多潘立酮不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑和其他促動(dòng)力藥物以及其他常規(guī)治療。兒童使用多潘立酮存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，以錐體外系反應(yīng)、嘔吐、驚厥為主要表現(xiàn)，其心律失常發(fā)生率雖可能較低，但須引起臨床重視，規(guī)范使用。

阿苯達(dá)唑：作為廣譜驅(qū)蟲藥，應(yīng)用廣泛，是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的驅(qū)蟲藥，也是我國(guó)的基本藥物。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中少有關(guān)于阿苯達(dá)唑不良反應(yīng)與劑量、聯(lián)合用藥等相關(guān)因素的關(guān)聯(lián)性報(bào)道，綜述性文獻(xiàn)中報(bào)道的阿苯達(dá)唑不良反應(yīng)累及系統(tǒng)主要有：神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件損害、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等[4]。

消化系統(tǒng)的嚴(yán)重不良反應(yīng)以肝臟損害和肝酶升高多見，臨床表現(xiàn)為上腹疼痛、惡心、嘔吐、肝區(qū)不適等多在服藥數(shù)小時(shí)后發(fā)病。實(shí)驗(yàn)室檢查多以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，轉(zhuǎn)氨酶值在一定時(shí)間內(nèi)隨著治療時(shí)間的增長(zhǎng)而增加，一般以谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高多見，亦有天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶同時(shí)升高的報(bào)道，通常升高正常上限值的2~6倍左右。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)40例使用阿苯拉唑治療包蟲病的患者2年隨訪中，阿苯達(dá)唑最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肝毒性黃疸約占5%。目前阿苯達(dá)唑致轉(zhuǎn)氨酶升高的機(jī)制尚未明確[4]。

總體上來(lái)看阿苯達(dá)唑是一種效益勝過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的藥物，但通過(guò)以上國(guó)內(nèi)外信息資料分析，阿苯達(dá)唑的不良反應(yīng)累及全身多個(gè)系統(tǒng)-器官，尤其是腦炎/脫髓鞘腦病、肝臟損害、貧血和白細(xì)胞減少等，雖然絕大多數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)病例經(jīng)及時(shí)治療后好轉(zhuǎn)痊愈，但應(yīng)引起廣大醫(yī)務(wù)工作者特別是廣大公眾的警惕。鑒于阿苯達(dá)唑抑制骨髓功能，造成繼發(fā)性貧血及粒細(xì)胞缺乏癥，同時(shí)易能引起肝臟損害和肝酶升高的不良反應(yīng)，如若進(jìn)行連續(xù)或長(zhǎng)期服用，應(yīng)在開始使用阿苯達(dá)唑后定期進(jìn)行血常規(guī)和肝功能檢測(cè)，一旦肝酶顯著升高或血細(xì)胞數(shù)顯著降低應(yīng)立即停用藥物同時(shí)積極給予相應(yīng)治療，此外原有肝功能異常或（和）貧血的患者應(yīng)慎用或禁用該藥品[4]。

通過(guò)上述研究，多潘立酮導(dǎo)致PALF的可能性較小；阿苯達(dá)唑可導(dǎo)致肝臟損害，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)肝毒性黃疸，但均見于連續(xù)或長(zhǎng)期服用；該患兒僅服用1次，且為常規(guī)劑量，因此，阿苯達(dá)唑?qū)е翧PLF診斷依據(jù)不足。

因此，我們建議完善基因檢測(cè)、肝臟病理學(xué)檢查，家屬完善基因檢測(cè)，拒絕病理檢查。

外周血全外顯子基因測(cè)序：患兒NBAS基因有2個(gè)雜合突變，在3596號(hào)核苷酸有鳥嘌呤變?yōu)橄汆堰剩╟.3596G>A）的雜合突變，導(dǎo)致第1199號(hào)氨基酸由半胱氨酸變?yōu)槔野彼幔╬.C1199Y）；另1個(gè)為c.1028G>A，突變來(lái)自于父母。其中c.3596G>A（p.C1199Y）可能是中國(guó)NBAS缺陷病肝衰患者中特有的常見突變位點(diǎn)[5]。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤擴(kuò)增序列（NBAS）基因最早在身材矮小、視神經(jīng)萎縮等多系統(tǒng)受累的綜合征中被發(fā)現(xiàn)，稱為SOPH（short stature，optic atrophy and Pelger-Hut Cells）綜合征。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，該基因也與復(fù)發(fā)性急性肝衰竭相關(guān)，稱為嬰兒肝功能衰竭綜合征2型（infantile liver failure syndrome 2，ILFS2）。NBAS基因變異相關(guān)疾病的臨床表型分為3種：ILFS2、SOPH綜合征及中間表型。

NBAS基因突變鑒定為小兒復(fù)發(fā)性急性肝衰竭（recurrent acute liver failure，RALF）的新病因，被稱為ILFS 2型[6]。ILFS 2型是一種罕見的疾病，其特征是發(fā)熱引起的復(fù)發(fā)性ALF或肝酶異常。

對(duì)于不明原因的肝功能異常患兒，應(yīng)盡早完善基因檢測(cè)明確診斷。早期診斷后可采取合適的預(yù)防及治療措施是預(yù)后良好的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組．肝衰竭診治指南（２０１８年版）．實(shí)用肝臟病雜志，２０１９，２２（２）：１６４－１７１．

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),自身免疫性肝炎診斷和治療指南（2021）,中華肝臟病雜志, 2022,30(05): 482-492.

責(zé)任編輯：葉子

*"醫(yī)學(xué)界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。