改善肝轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境！PD-L1/TGF-βRII雙抗突圍胃癌肝轉(zhuǎn)移患者治療困境丨奇點(diǎn)深度

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編者按：

受限于肝臟獨(dú)特的免疫環(huán)境，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者普遍難以從免疫治療中獲益。本文從機(jī)制到臨床，系統(tǒng)梳理了肝臟免疫耐受如何削弱免疫治療療效，并以RELIGHT研究為基礎(chǔ)展示了PD-L1/TGF-βRII雙抗瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）給胃癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來的切實(shí)生存獲益。二代免疫策略從多維度改善腫瘤微環(huán)境，打破傳統(tǒng)免疫治療困境，是未來胃癌肝轉(zhuǎn)移治療的重要方向。

胃癌是我國高發(fā)且高致死性的癌種，肝臟是其最常見的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移部位之一，約三分之一的晚期胃癌患者合并肝轉(zhuǎn)移。不可切除的胃癌肝轉(zhuǎn)移（GCLM）患者預(yù)后普遍較差，患者生存期顯著短于其他轉(zhuǎn)移。即使近年來免疫治療已經(jīng)大幅度改變了胃癌的治療格局，但免疫治療卻對胃癌肝轉(zhuǎn)移患者療效有限。

肝臟是人體免疫耐受器官之一，其微環(huán)境具有顯著的免疫抑制特征，肝臟的獨(dú)特環(huán)境成為了限制免疫治療的關(guān)鍵屏障。如何突破肝臟腫瘤免疫治療低應(yīng)答的困境，提升這部分患者的治療獲益，是臨床亟待解決的難題。

在RELIGHT研究中（又名SHR-1701-III-307研究），PD-L1/TGF-βRII雙特異性抗體融合蛋白瑞拉芙普α注射液（研發(fā)代號：SHR-1701）表現(xiàn)出了對胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的獨(dú)特優(yōu)勢，生存獲益與ITT人群相近，體現(xiàn)其可能突破肝轉(zhuǎn)移免疫耐受限制的潛力。本文將系統(tǒng)闡述肝臟免疫微環(huán)境如何導(dǎo)致免疫治療低應(yīng)答，并探討二代免疫策略如何攻破這一難題。

肝臟的獨(dú)特免疫環(huán)境限制了免疫治療效果

胃癌是我國疾病負(fù)擔(dān)最重的癌種之一，2022年中國胃癌新發(fā)病例為35.87萬，死亡病例為26.04萬，占全球總數(shù)的約40%[1]。我國胃癌患者中晚期患者占比高，Ⅲ期和Ⅳ期患者占比可達(dá)16.28%和26.16%；肝臟是胃癌轉(zhuǎn)移最常見的靶器官，胃癌肝轉(zhuǎn)移在轉(zhuǎn)移性胃癌中占比32.3%[2]。

胃癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后較差，生存預(yù)后顯著低于其他非肝轉(zhuǎn)移患者。免疫治療也難以應(yīng)對胃癌肝轉(zhuǎn)移，臨床研究結(jié)果顯示，免疫治療單藥未能改善胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，相較化療或靶向治療無PFS獲益[3]。

其實(shí)這也并不是僅限胃癌的困境，既往研究顯示，肝轉(zhuǎn)移是胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等多種實(shí)體瘤中免疫治療效果不佳的共同不良預(yù)后因素[4]，而這要?dú)w因于肝臟的獨(dú)特環(huán)境。

肝臟長期暴露于腸源抗原，其免疫系統(tǒng)傾向于維持耐受狀態(tài)，以避免過度炎癥反應(yīng)。肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）和Kupffer細(xì)胞在抗原呈遞過程中表達(dá)低水平共刺激分子，促進(jìn)T細(xì)胞失能或向Treg分化；肝臟富集的MDSC、Treg等抑制性免疫功能細(xì)胞亞群，則進(jìn)一步強(qiáng)化了免疫抑制環(huán)境。[5]

有研究發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移灶會虹吸循環(huán)中激活的CD8? T細(xì)胞、誘導(dǎo)其凋亡。臨床研究數(shù)據(jù)也顯示，肝轉(zhuǎn)移患者外周T細(xì)胞數(shù)量減少、多樣性和功能減退。[6]

肝轉(zhuǎn)移灶會虹吸并消除抗原特異性CD8? T細(xì)胞，導(dǎo)致免疫抑制[6]

此外，肝臟產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等可溶性細(xì)胞因子也是不可忽視的重要因素。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，TGF-β可通過促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、血管生成、轉(zhuǎn)移及免疫逃逸等機(jī)制，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[7]。

在肝臟環(huán)境中，TGF-β同樣抑制T細(xì)胞增殖和活化，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)化，并通過其他一系列復(fù)雜的免疫細(xì)胞互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)筑了免疫抑制環(huán)境。，就發(fā)現(xiàn)了TGF-β在肝轉(zhuǎn)移灶中損害抗腫瘤免疫的新機(jī)制，TGF-β不僅直接阻止T細(xì)胞浸潤腫瘤，還能誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）抑制T細(xì)胞增殖，足見TGF-β在肝臟的免疫抑制環(huán)境中扮演重要角色[9]。

TGF-β在肝臟腫瘤中有復(fù)雜的免疫抑制作用[9]

TGF-β是肝臟免疫抑制環(huán)境的關(guān)鍵，反之，TGF-β也可以成為突破胃癌肝轉(zhuǎn)移治療困境的突破口。

解決胃癌肝轉(zhuǎn)移困境的曙光

胃癌肝轉(zhuǎn)移目前尚無特定治療方案，各大指南普遍推薦常規(guī)免疫治療聯(lián)合化療/靶向治療。但如前所述，肝臟的特殊免疫環(huán)境限制了免疫治療對胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的療效，臨床研究數(shù)據(jù)顯示，免疫治療單藥難以改善胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存。

二代免疫的出現(xiàn)，為突破胃癌肝轉(zhuǎn)移困境提供了更好的選擇。瑞拉芙普α注射液同時抑制PD-L1和TGF-β，雙重激活、協(xié)同增效，能更好地促進(jìn)CD8? T細(xì)胞增殖和激活，提升抗腫瘤活性。

RELIGHT臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，被視為難治性人群的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者生存獲益與ITT人群相當(dāng)。2025 ESMO IO上公布的分析結(jié)果顯示，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者mOS顯著提升（16.8 vs 10.3個月，HR 0.46），患者死亡風(fēng)險降低54%；ITT人群mOS改善幅度相近（15.8 vs 11.2個月，HR 0.66），患者死亡風(fēng)險降低34%[10]。

2025年ESMO IO大會公布的一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析數(shù)據(jù)顯示，針對胃癌肝轉(zhuǎn)移，在8種HER2陰性晚期GC/GEJC一線治療方案中，瑞拉芙普α注射液聯(lián)合化療表現(xiàn)出了更佳生存獲益趨勢，可作為HER2陰性晚期GC/GEJC肝轉(zhuǎn)移患者的首選治療方案[11]。

在胃癌肝轉(zhuǎn)移患者中，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）聯(lián)合化療較其他方案具有更佳生存獲益趨勢

根據(jù)2025 ASCO GI發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，替雷利珠單抗聯(lián)合化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，mOS僅延長1個月（13.9 vs 12.9個月，HR 0.77）[12]，相較之下瑞拉芙普α注射液聯(lián)合化療mOS獲益可達(dá)6.5個月（16.8 vs 10.3個月，HR 0.46）。這兩項(xiàng)研究雖非頭對頭比較，但也足見二代免疫在胃癌肝轉(zhuǎn)移患者中的優(yōu)勢。

在胃癌肝轉(zhuǎn)移患者中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療（下）和瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）聯(lián)合化療（上）的OS改善趨勢

考慮到胃癌肝轉(zhuǎn)移患者長期用藥易出現(xiàn)肝功能障礙影響預(yù)后，藥物安全性顯得尤為重要。瑞拉芙普α注射液整體安全性良好，不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)（≥3級TRAE發(fā)生率59.0% vs 62.6%）僅增加3.6%，并表現(xiàn)出了潛在的骨髓保護(hù)作用，治療組較對照組血小板計(jì)數(shù)降低患者減少9%，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低患者減少10%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低患者減少11%。

小結(jié)

胃癌肝轉(zhuǎn)移是我國胃癌治療中最具挑戰(zhàn)性的臨床難題之一，肝臟獨(dú)特的免疫耐受微環(huán)境使得傳統(tǒng)免疫治療難以發(fā)揮應(yīng)有療效。肝臟長期暴露于腸源抗原并形成的耐受性生態(tài)、肝轉(zhuǎn)移灶對CD8? T細(xì)胞的耗竭效應(yīng)、以及TGF?β主導(dǎo)的多層級免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，共同構(gòu)成了限制免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的核心屏障。

作為驅(qū)動肝臟免疫抑制的關(guān)鍵因子，TGF?β成為突破胃癌肝轉(zhuǎn)移免疫治療困境的重要靶點(diǎn)。瑞拉芙普α注射液通過同時阻斷PD?L1與TGF?β信號，實(shí)現(xiàn)雙通路解除免疫抑制，RELIGHT研究對胃癌肝轉(zhuǎn)移這一免疫難治人群展現(xiàn)出與ITT人群相當(dāng)?shù)纳娅@益，并在多項(xiàng)分析中呈現(xiàn)出優(yōu)于其他一線治療方案的OS改善。

這些證據(jù)提示，二代免疫策略有望重塑胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療格局，為長期被免疫治療忽視的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來新的生存希望。隨著更多機(jī)制研究與臨床證據(jù)的積累，靶向TGF?β的聯(lián)合免疫策略或?qū)⒊蔀槲赴└无D(zhuǎn)移治療的重要方向。

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