癌細(xì)胞有多狡猾？不僅偽造 “免死鐵券”，還裹上一層糖衣騙過(guò)免疫系統(tǒng)

美以對(duì)伊朗的戰(zhàn)事已延宕月余。據(jù)稱(chēng)，此前曾計(jì)劃在五天內(nèi)速戰(zhàn)速?zèng)Q，卻因轟炸中核心 “臥底” 意外身亡，導(dǎo)致戰(zhàn)局徹底偏離預(yù)期，原定目標(biāo)遲遲未能實(shí)現(xiàn)。

我們的身體內(nèi)部，也時(shí)刻上演著一場(chǎng)沒(méi)有硝煙的免疫戰(zhàn)爭(zhēng)。

免疫系統(tǒng)每日都在體內(nèi)嚴(yán)陣以待，主要針對(duì)入侵的細(xì)菌、病毒，以及隨時(shí)可能出現(xiàn)的異常癌細(xì)胞。為了避免在激戰(zhàn)中誤傷自身正常細(xì)胞，免疫系統(tǒng)在漫長(zhǎng)演化中，形成了一套精妙的 “別吃我”分子識(shí)別機(jī)制。

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CD47：免疫系統(tǒng)的“免死鐵券”

如果把人體免疫系統(tǒng)比作一支訓(xùn)練有素的 “軍隊(duì)”，它從不會(huì)盲目強(qiáng)攻。它靠精準(zhǔn)識(shí)別區(qū)分?jǐn)澄遥恐苊懿渴鹎宄惣海@套精密的防御邏輯，遠(yuǎn)比單一戰(zhàn)術(shù)更可靠。

免疫系統(tǒng)里，巨噬細(xì)胞是沖鋒在前的 “清道夫”，負(fù)責(zé)吞噬清除衰老細(xì)胞、變異細(xì)胞。

一旦發(fā)現(xiàn)目標(biāo)，巨噬細(xì)胞會(huì)伸出偽足將其包裹，形成吞噬體；隨后吞噬體與溶酶體融合，利用酸性環(huán)境和消化酶徹底分解入侵者。

這一過(guò)程既能直接清除病原體，又能將碎片呈遞給其他免疫細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫。簡(jiǎn)單說(shuō)，巨噬細(xì)胞既是吞噬 “清道夫”，也是免疫應(yīng)答的 “傳令兵”。

為了避免誤傷自身正常細(xì)胞，人體進(jìn)化出一套關(guān)鍵的 “別吃我”信號(hào) ——CD47。正常細(xì)胞表面的 CD47，就像一張 “身份通行證”，能告訴巨噬細(xì)胞：我是自己人，請(qǐng)勿吞噬。這是人體自我保護(hù)的精妙機(jī)制，也是免疫穩(wěn)態(tài)的核心密碼。

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癌細(xì)胞的偽裝術(shù)

免疫系統(tǒng)在不斷進(jìn)化以抵御外敵，而狡猾的癌細(xì)胞也在同步升級(jí)“生存策略”。

癌細(xì)胞早已學(xué)會(huì) “劫持” CD47 這套保護(hù)機(jī)制。為了躲過(guò)巨噬細(xì)胞的追殺，癌細(xì)胞瘋狂高表達(dá) CD47，把“別吃我” 信號(hào)用到極致，拿著這張偽造的 “免死鐵券”，偽裝成正常的 “自己人”。

當(dāng)免疫系統(tǒng)的 “巡邏兵”巨噬細(xì)胞靠近時(shí)，癌細(xì)胞表面的 CD47 會(huì)與巨噬細(xì)胞上的SIRPα 蛋白結(jié)合，向巨噬細(xì)胞傳遞 “我是自己人，別吃我” 的錯(cuò)誤指令。

巨噬細(xì)胞收到這張假“通行證”，便會(huì)被成功欺騙，放過(guò)這些偽裝的癌細(xì)胞，讓它們得以在體內(nèi)存活、生長(zhǎng)，最終實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

越是精密的防御系統(tǒng)，越容易被最狡猾的對(duì)手反向利用。

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撕掉“免死金牌”

在科學(xué)家發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞靠劫持CD47實(shí)現(xiàn)偽裝后，CD47瞬間成為腫瘤免疫領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)，被視作破解癌細(xì)胞隱身術(shù)的關(guān)鍵突破口。

學(xué)界一度普遍認(rèn)為：只要使用CD47單克隆抗體，覆蓋、抹去癌細(xì)胞的偽裝，巨噬細(xì)胞就能恢復(fù)判斷力，立刻發(fā)起對(duì)癌細(xì)胞的吞噬。

小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，CD47單抗的策略效果顯著，更讓行業(yè)對(duì)CD47療法充滿(mǎn)期待，仿佛攻克癌癥近在眼前。全球藥企紛紛布局抗CD47單克隆抗體賽道。

2020年，該公司的核心產(chǎn)品管線，正是抗 CD47 抗體 magrolimab，為此甚至直接把 CD47 刻進(jìn)了公司名字里。

交易前一年，magrolimab的早期臨床數(shù)據(jù)便驚艷投資者：與化療藥物阿扎胞苷聯(lián)合治療，骨髓增生異常綜合癥（MDS）和急性髓細(xì)胞白血病（AML）患者的完全緩解率達(dá)到 50% 以上。

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CD47 單抗：以為是抗癌“凱旋門(mén)”，實(shí)則為入坑“滑鐵盧”

可當(dāng)抗 CD47 抗體真正走進(jìn)急性髓系白血病（AML）III 期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)實(shí)卻給了行業(yè)沉重一擊：療效遠(yuǎn)不及預(yù)期，多數(shù)患者未能從中獲益。

吉利德先后終止了 3 個(gè)III 期臨床試驗(yàn)，并最終徹底停止了 magrolimab 在血液癌癥領(lǐng)域的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

終止的核心原因是：獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)對(duì)總體生存（OS）中期數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，magrolimab與阿扎胞苷和維奈托克聯(lián)合使用時(shí)，不但療效不理想，反而可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，主要由感染和呼吸衰竭導(dǎo)致。

讓 CD47 單抗從“凱旋門(mén)” 淪為 “滑鐵盧”的關(guān)鍵，是藥物帶來(lái)的嚴(yán)重毒性。

一方面，紅細(xì)胞表面大量表達(dá) CD47，患者接受CD47抗體治療后，極易發(fā)生紅細(xì)胞凝集，導(dǎo)致血紅蛋白下降(1)；

另一方面，血小板同樣表達(dá)CD47，治療過(guò)程中也常出現(xiàn)血小板減少，引發(fā)凝血異常(2)。

我們終于意識(shí)到，抗癌戰(zhàn)場(chǎng)遠(yuǎn)比想象中復(fù)雜，小鼠模型的成功，無(wú)法直接復(fù)制到人體身上。

所有看似完美的策略，都可能在真實(shí)戰(zhàn)場(chǎng)里遭遇意料之外的滑鐵盧。

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新發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞不止有“免死金牌”，還有“免疫糖盾”

盡管 CD47 單抗遭遇滑鐵盧，科學(xué)家對(duì)這條通路的研究并未停下。

小鼠模型療效亮眼，人體臨床卻表現(xiàn)拉胯，這背后必然藏著更深層的原因。

研究首先揭示：癌細(xì)胞劫持的CD47“免死鐵券”，對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞非常管用，但對(duì)人類(lèi)巨噬細(xì)胞卻并非不可或缺。

也就是說(shuō)，即便拿掉這張 “免死金牌”，人類(lèi)巨噬細(xì)胞依然吞不掉癌細(xì)胞！

更令人震驚的后續(xù)研究顯示：癌細(xì)胞的狡猾遠(yuǎn)超想象。它們不僅劫持了 CD47，還為防止“鐵券” 失效，早早備好了一件 “終極隱身衣”—— 唾液酸化修飾的 CD43蛋白，也就是癌細(xì)胞的 “免疫糖盾” (3)。

以為拆掉一道防線就能決勝，卻不知癌細(xì)胞早已留了后手。

CD43是白血病干細(xì)胞高表達(dá)的黏蛋白，其表面帶有大量唾液酸糖基化修飾。這層厚實(shí)的糖基，如同一件物理披風(fēng)，直接隔絕了巨噬細(xì)胞的接觸。因此即便阻斷CD47，人類(lèi)巨噬細(xì)胞依舊無(wú)法靠近、無(wú)法下嘴，依然無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效吞噬。

突破舊認(rèn)知后，新的治療路徑逐漸清晰：只要用抗體阻斷CD43，或用神經(jīng)氨酸酶去除表面唾液酸，就能撕碎這層“免疫糖盾”，讓巨噬細(xì)胞重新高效吞噬癌細(xì)胞。

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反向破局：“雙面膠” 策略攻克免疫糖盾

為什么“免疫糖盾”對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞效果微弱，對(duì)人類(lèi)巨噬細(xì)胞卻格外有效？目前主流解釋是：不同物種對(duì)糖基的識(shí)別機(jī)制存在差異。

癌細(xì)胞表面的異常糖基化（包括唾液酸化聚糖），能與免疫細(xì)胞表面的凝集素受體（如 Siglec-7、Siglec-9、Galectin-9 等）結(jié)合。人類(lèi)巨噬細(xì)胞上，很可能存在能特異性識(shí)別CD43 唾液酸糖基的凝集素受體。

也正因如此，“免疫糖盾”不只是簡(jiǎn)單的物理屏障，更是一個(gè)能將結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)化為抑制信號(hào)的 “檢查點(diǎn)”，因此也被稱(chēng)為 “糖免疫檢查點(diǎn)”。

盡管具體是哪一種受體仍未完全明確，已有研究開(kāi)始探索破局免疫糖盾的方案。

比如一種抗體-凝集素嵌合體，可以形象理解為 “雙面膠”：一頭結(jié)合癌細(xì)胞表面的特異性蛋白抗原（如 HER2、CD20、EGFR），另一頭靶向結(jié)合異常糖基(4)。

這種類(lèi)似雙抗的結(jié)構(gòu)，既解決了凝集素與糖基親和力不足、結(jié)合不牢的問(wèn)題，又通過(guò)識(shí)別腫瘤特異性抗原提升了靶向性，避免了CD47抗體因靶點(diǎn)廣泛表達(dá)帶來(lái)的副作用。

在人源化免疫健全小鼠的HER2陽(yáng)性黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中，這種抗HER2 抗體 / 凝集素 “雙面膠”，展現(xiàn)出比單純 HER2 抗體更優(yōu)異的體內(nèi)抗腫瘤效果。

真正的破局，不是強(qiáng)攻舊靶點(diǎn)，而是看見(jiàn)對(duì)手藏在背后的另一重底牌。

如今，免疫糖盾已被精準(zhǔn)定位到CD43，可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)將會(huì)出現(xiàn)HER2/CD43 這類(lèi)雙抗，甚至雙抗 ADC 藥物。

那么，會(huì)不會(huì)像 CD47 催生了Forty Seven 公司一樣，如今因?yàn)镃D43的發(fā)現(xiàn)，未來(lái)也會(huì)出現(xiàn)一家名叫 Forty Three 的公司，并且被 45 億美元收購(gòu)？

聽(tīng)懂，掌聲。

參考文獻(xiàn)：

1. Brierley CK, Staves J, Roberts C, Johnson H, Vyas P, Goodnough LT, Murphy MF. The effects of monoclonal anti-CD47 on RBCs, compatibility testing, and transfusion requirements in refractory acute myeloid leukemia. Transfusion. 2019;59(7):2248-54. Epub 2019/06/12. doi: 10.1111/trf.15397. PubMed PMID: 31183877.

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3. Chung J, Vallurupalli M, Noel S, Schor G, Liu Y, Nobrega C, Perera JJ, Wrona E, Hu M, Lin Y, Wu DW, Saberi M, Scapozza I, Cruickshank A, Woods EC, Chuong CL, Birocchi F, Kammula AV, Avila OI, Kocak M, Doench JG, Procter D, Thornton L, Brunner AM, Winer E, DeAngelo DJ, Garcia JS, Stone RM, Jenkins RW, Maus MV, Graubert TA, Yates KB, Golub TR, Manguso RT. Sialylated CD43 is a glyco-immune checkpoint for macrophage phagocytosis. bioRxiv. 2025. Epub 20250506. doi: 10.1101/2025.05.05.652090. PubMed PMID: 40654991; PubMed Central PMCID: PMCPMC12247861.

4. Stark JC, Gray MA, Ibarlucea-Benitez I, Lustig M, Bond A, Cho B, Govil I, Luu T, Priestley MJ, Veth TS, Errington WJ, Bruncsics B, Ribi MK, Williams LA, Sarkar CA, Wisnovsky S, Riley NM, Morrissey MA, Valerius T, Ravetch JV, Bertozzi CR. Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade. Nature Biotechnology. 2025. doi: 10.1038/s41587-025-02884-6.

（作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”，著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫(yī)學(xué)研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫(yī)學(xué)常識(shí)性科普，不作為任何醫(yī)療建議。若有不適，請(qǐng)盡快就醫(yī)，遵醫(yī)囑對(duì)癥治療）