Nature發(fā)表！破解鼻咽癌高發(fā)之謎：病毒與宿主“里應(yīng)外合”

4月15日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐淼教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合新加坡基因組研究所劉建軍教授、中科院動(dòng)物研究所翟巍巍教授、哥倫比亞大學(xué)劉中華教授在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》（Nature）上發(fā)表了題為《EBV毒株與宿主HLA互作驅(qū)動(dòng)鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)》的研究成果。該研究首次揭示，鼻咽癌的高發(fā)并非由高危EB病毒或宿主遺傳背景單一因素決定，而是兩者“里應(yīng)外合”協(xié)同作用的結(jié)果——特定宿主基因型與高危EB病毒亞型互作，使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)飆升17倍，從病毒-宿主互作的全新角度，解開(kāi)了華南地區(qū)鼻咽癌高發(fā)的“地域魔咒”。

論文要點(diǎn)速覽：

高發(fā)之謎：為什么EB病毒幾乎人人感染，鼻咽癌卻在華南等少數(shù)地區(qū)高發(fā)？這一現(xiàn)象長(zhǎng)期困擾科學(xué)界。

兩條線索：圍繞鼻咽癌高發(fā)，過(guò)去的研究逐漸積累出兩條重要線索：一條指向高危EB病毒亞型，另一條指向宿主遺傳易感性。

新的推進(jìn)：最新研究揭示，真正關(guān)鍵的，或許不是單獨(dú)看病毒或宿主哪一方更“危險(xiǎn)”，而是二者相遇時(shí)如何互作，并由此決定宿主免疫系統(tǒng)能否有效識(shí)別和控制高危病毒。

風(fēng)險(xiǎn)組合：風(fēng)險(xiǎn)最高的，并不是單獨(dú)攜帶高危EB病毒，或單獨(dú)具有某種易感背景，而是高危EB病毒與特定宿主HLA背景形成了高風(fēng)險(xiǎn)組合。

免疫機(jī)制：這種風(fēng)險(xiǎn)差異的背后，是一個(gè)具體的免疫學(xué)機(jī)制：宿主能否有效呈遞病毒抗原，并激活特異T細(xì)胞識(shí)別和控制高危EB病毒感染細(xì)胞。

區(qū)域格局：華南高發(fā)并非由單一因素造成，而是高危EB病毒在當(dāng)?shù)馗患⑴c之發(fā)生關(guān)鍵互作的宿主HLA背景也在當(dāng)?shù)馗患吖餐茉炝巳A南鼻咽癌的高風(fēng)險(xiǎn)格局。

防控意義：這項(xiàng)研究的意義，不只是解釋鼻咽癌為何高發(fā)于華南，更在于進(jìn)一步回答了“哪些宿主對(duì)高危EB病毒致癌更易感”以及“何種生物學(xué)過(guò)程是控制EB病毒致癌的關(guān)鍵”，為高危人群識(shí)別、早診早治和疫苗研發(fā)提供了更清晰的方向。

謎題：鼻咽癌為何“青睞”華南？

鼻咽癌是極具地域特征的惡性腫瘤。華南地區(qū)僅占全球2%人口，卻負(fù)擔(dān)超過(guò)40%的全球新發(fā)病例。這一“地域魔咒”困擾科學(xué)界已久。

EB病毒是鼻咽癌的重要致病因素。在高發(fā)地區(qū)，幾乎所有鼻咽癌腫瘤組織均為EB病毒陽(yáng)性，并持續(xù)表達(dá)病毒編碼的蛋白或RNA。那么，鼻咽癌在華南地區(qū)高發(fā)，究竟是因?yàn)槿A南人群存在遺傳易感背景，還是當(dāng)?shù)亓餍兄呶５腅B病毒亞型？

為了尋找鼻咽癌高發(fā)的病因，中腫團(tuán)隊(duì)于2002年和2010年在《自然·遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上發(fā)表兩項(xiàng)研究成果，分別鑒定出鼻咽癌家系和散發(fā)人群的基因易感位點(diǎn)，從遺傳學(xué)角度闡明了鼻咽癌發(fā)病因素。然而，一個(gè)長(zhǎng)期未解的關(guān)鍵問(wèn)題是：既往發(fā)現(xiàn)的遺傳易感因素和環(huán)境暴露因素，通常僅增加鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)1-3倍，仍不足以解釋華南地區(qū)的聚集性高發(fā)。與此同時(shí)，EB病毒雖是鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的核心病因，但是全球人群普遍感染，而鼻咽癌卻只在特定地區(qū)高發(fā)。這一“廣泛感染”與“局部高發(fā)”之間的矛盾，提示在遺傳和環(huán)境之外，可能還存在尚未被識(shí)別的關(guān)鍵致病因素，也由此引出了一個(gè)重要科學(xué)問(wèn)題：在鼻咽癌高發(fā)區(qū)，是否存在特異EB病毒亞型，從而導(dǎo)致鼻咽癌的發(fā)生？

破局：鎖定高危病毒，卻非唯一答案

圍繞這一問(wèn)題，徐淼團(tuán)隊(duì)聯(lián)合新加坡基因組研究所劉建軍、中科院動(dòng)物研究所翟巍巍、哥倫比亞大學(xué)劉中華和福建醫(yī)科大學(xué)葉為民等團(tuán)隊(duì)，開(kāi)展了持續(xù)近十年的系統(tǒng)合作研究。

2019年，研究團(tuán)隊(duì)率先鑒定出鼻咽癌致瘤高危EB病毒亞型BALF2-CCT，成果發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》雜志。該亞型是目前已知最強(qiáng)鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)因素，可增加約7倍的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。更為重要的是，其地理分布與鼻咽癌發(fā)病格局高度一致：華南地區(qū)攜帶率高達(dá)35-40%，而北方地區(qū)不到5%，歐美幾乎沒(méi)有。該發(fā)現(xiàn)揭示了高危EB病毒感染是華南地區(qū)鼻咽癌高發(fā)的主要驅(qū)動(dòng)因素，從病毒層面解釋了“EB病毒普遍感染、鼻咽癌局部高發(fā)”的關(guān)鍵悖論。

然而，高危病毒雖在華南人群中廣泛傳播，卻僅有少數(shù)感染者最終進(jìn)展為鼻咽癌，提示高危EB病毒本身并不足以決定發(fā)病，其致癌效應(yīng)可能取決于特定宿主遺傳背景。然而，宿主與病毒風(fēng)險(xiǎn)因素如何協(xié)同致癌長(zhǎng)期不清楚。基于上述發(fā)現(xiàn)，研究進(jìn)一步提出本領(lǐng)域另一個(gè)亟待突破的核心科學(xué)問(wèn)題：高危EB病毒究竟更易導(dǎo)致哪些宿主發(fā)病？決定其致癌易感性的宿主—病毒互作機(jī)制是什么？

解密：病毒與宿主“里應(yīng)外合”，風(fēng)險(xiǎn)飆升17倍

這一問(wèn)題是疾病相關(guān)宿主-病原互作研究中極具挑戰(zhàn)性的關(guān)鍵問(wèn)題。研究不僅需要配對(duì)的宿主-EB病毒基因組信息，更要從約3Gb的人類基因組與170kb的 EB病毒全基因組的大規(guī)模變異組合中，識(shí)別真正具有致病意義的互作位點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)利用先進(jìn)的廣義線性混合模型，創(chuàng)新性地建立宿主-EB病毒雙基因組互作分步掃描的分析框架，突破了病毒和宿主復(fù)雜遺傳結(jié)構(gòu)混雜和雙基因組高維掃描帶來(lái)的方法學(xué)瓶頸，最終鑒定出決定鼻咽癌易感性的核心高危EB病毒-宿主HLA基因互作對(duì)，并在分子水平進(jìn)一步解析其作用機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)由HLA-A等位基因和高危EB病毒的85841位點(diǎn)A>G 變異互作共同決定，并非由宿主或病毒亞型單一因素決定。在功能層面，該高危EB病毒變異通過(guò)改變EBNA3B抗原表位（VVI表位第9位氨基酸Q>R），決定其能否被HLA-A*11:01有效呈遞，并直接影響CD8 T細(xì)胞對(duì)高危EB病毒感染細(xì)胞的識(shí)別和殺傷效率。

通俗地說(shuō)，HLA-A*11:01就像一把“鑰匙”，能幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別被病毒感染的細(xì)胞；高危EB病毒則像一把“變形的鎖”，只有特定鑰匙才能打開(kāi)；當(dāng)“變形的鎖”遇到“不匹配的鑰匙”，免疫系統(tǒng)就無(wú)法識(shí)別并清除感染細(xì)胞。

這一“病毒-宿主”互作效應(yīng)，導(dǎo)致感染高危病毒且缺失A*11:01的“雙重風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)y帶者”，其鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比基線提高約17倍，遠(yuǎn)大于單一高危病毒或遺傳風(fēng)險(xiǎn)的簡(jiǎn)單加和。

該研究回答了“高危病毒-宿主互作決定發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制是什么”以及“什么樣的宿主感染高危病毒后更易發(fā)病”，為高效的高危人群篩查奠定理論基礎(chǔ)。

溯源：高危病毒為何在華南富集？

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步追溯高危EB病毒的演化起源，發(fā)現(xiàn)約4000年前，中國(guó)南北方EB病毒譜系在華南發(fā)生重組，形成高危型中最主要一支。這一病毒表現(xiàn)出適應(yīng)性優(yōu)勢(shì)并發(fā)生克隆擴(kuò)散，目前已感染約35%華南人群，成為該地區(qū)感染率最高的亞型（相關(guān)成果2024年發(fā)表于National Science Review）。

更重要的是，高危EB病毒與互作HLA-A亞型在華南共富集，從群體層面強(qiáng)化了“病毒-宿主”互作的遺傳效應(yīng)，共同塑造了華南人群鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)結(jié)構(gòu)。

展望：從“事后治療”邁向“事前預(yù)防”

開(kāi)發(fā)疫苗是預(yù)防病毒感染腫瘤最有效、經(jīng)濟(jì)的手段。EB病毒是人類于1964年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)致瘤病毒，該病毒結(jié)構(gòu)和生活周期復(fù)雜，人類對(duì)其十分易感。明確預(yù)防哪種病毒亞型、保護(hù)哪些高危人群對(duì)研發(fā)疫苗預(yù)防鼻咽癌十分重要。

研究團(tuán)隊(duì)的一系列研究，首次鑒別出驅(qū)動(dòng)鼻咽癌高發(fā)的高危EB病毒亞型，為今后疫苗研發(fā)提供了重要依據(jù)；另一方面，通過(guò)識(shí)別對(duì)高危病毒致癌更易感的宿主特征，聯(lián)合高危病毒與宿主易感因素，可實(shí)現(xiàn)鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)分層與高危人群的識(shí)別。

未來(lái)，對(duì)識(shí)別出的高危人群開(kāi)展定期隨訪和持續(xù)監(jiān)測(cè)，是實(shí)現(xiàn)鼻咽癌早診早治的基礎(chǔ)；同時(shí)，這部分人群也是未來(lái)疫苗接種和精準(zhǔn)預(yù)防策略實(shí)施的重點(diǎn)目標(biāo)人群。

中山大學(xué)腫瘤防治中心徐淼教授、新加坡基因組研究所劉建軍教授、中科院動(dòng)物研究所翟巍巍教授、哥倫比亞大學(xué)劉中華教授為該論文的共同通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心陳燕洪博士、梁婧彤博士為該論文的共同第一作者。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃支持。獲得福建醫(yī)科大學(xué)葉為民、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院李貴登、上海科技大學(xué)李哲、西湖大學(xué)楊劍、中山大學(xué)腫瘤防治中心高嵩和曹雨露等多位專家的寶貴指導(dǎo)。