細(xì)胞接觸時(shí)可能互"咬"一口，科學(xué)家：這不就是天然快遞嗎？

在美國(guó)斯坦福大學(xué)生物工程系亓磊副教授的實(shí)驗(yàn)室里，博士生陳心怡盯著顯微鏡的屏幕，感到十分困惑。

她原本想讓嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞識(shí)別并殺死癌細(xì)胞，可詭異的是，一些CAR-T細(xì)胞的表面竟然出現(xiàn)了不屬于它們的分子，這些分子似乎是從癌細(xì)胞身上“偷”來(lái)的。

陳心怡的導(dǎo)師亓磊多年來(lái)一直關(guān)注著免疫細(xì)胞之間的相互作用。了解到這件事后，亓磊告訴陳心怡，這或許正是“胞啃”（trogocytosis）現(xiàn)象。

去抓犯人的臥底警察，同伴卻以為你已經(jīng)叛變

所謂“胞啃”，描述的是一種奇特的細(xì)胞行為：當(dāng)兩個(gè)細(xì)胞緊密接觸時(shí)，它們會(huì)從對(duì)方細(xì)胞表面“啃”下一小塊細(xì)胞膜，連同膜上的分子一起轉(zhuǎn)移到自己身上。這是一個(gè)古老的機(jī)制，早在20世紀(jì)70年代，免疫學(xué)家就注意到了這種奇特的現(xiàn)象。但直到21世紀(jì)初，它才有了“胞啃”這個(gè)形象而略顯粗暴的名字。

這個(gè)看似簡(jiǎn)單的過(guò)程，既是陳心怡所面臨的難題，多年來(lái)也一直困擾著免疫學(xué)家：當(dāng)CAR-T細(xì)胞緊貼癌細(xì)胞并發(fā)生胞啃后，它們可能會(huì)把癌細(xì)胞表面的一些標(biāo)志性分子帶到自己身上。于是，這些原本負(fù)責(zé)追殺癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞，外表就會(huì)開(kāi)始變得像癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞原本應(yīng)精確識(shí)別并殺死癌細(xì)胞丨圖蟲(chóng)創(chuàng)意

這會(huì)帶來(lái)雙重麻煩。一方面，這些被“污染”的CAR-T細(xì)胞自身功能有可能受損。同時(shí)，其他CAR-T細(xì)胞又可能將變了樣的同伴錯(cuò)當(dāng)成癌細(xì)胞，轉(zhuǎn)而攻擊隊(duì)友。

亓磊打了個(gè)比方，用電影《無(wú)間道》來(lái)形容這種困境：你本來(lái)是去抓犯人的臥底警察，結(jié)果同伴卻以為你已經(jīng)叛變，反過(guò)來(lái)要置你于死地。

翻閱著一篇又一篇關(guān)于“胞啃”的論文，陳心怡心里有些沮喪，原來(lái)這并不是什么新鮮發(fā)現(xiàn)。幾十年來(lái)，科學(xué)家一直在試圖阻止胞啃的發(fā)生，把它當(dāng)作必須消除的副作用。但亓磊和陳心怡意識(shí)到，胞啃不只是副作用，而是一個(gè)大自然已經(jīng)優(yōu)化了幾億年的“接口”。

兩個(gè)細(xì)胞只要“握一下手”，就能將自己表面的分子帶到對(duì)方身上。這難道不是一種天然的遞送機(jī)制嗎？只不過(guò)與傳統(tǒng)的遞送方式不同，這里負(fù)責(zé)運(yùn)貨的是一個(gè)活生生的細(xì)胞。這種特殊之處或許正是解決藥物遞送難題的關(guān)鍵，尤其是CRISPR等基因編輯工具的遞送。

基因編輯的三大挑戰(zhàn)：遞送、遞送、遞送

對(duì)亓磊而言，這正是他夢(mèng)寐以求的目標(biāo)。從博士階段開(kāi)始，他就在研究和開(kāi)發(fā)基于CRISPR的基因編輯工具。2012年，他曾與其博士生導(dǎo)師、身為諾獎(jiǎng)得主的CRISPR技術(shù)先驅(qū)珍妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）合作，是最早一批探索利用CRISPR進(jìn)行基因編輯的研究者之一。

再?gòu)?qiáng)大的基因編輯工具，也都得先送進(jìn)細(xì)胞才能發(fā)揮作用，但在活體內(nèi)直接使用CRISPR進(jìn)行基因編輯始終困難重重。CRISPR技術(shù)誕生至今已有十幾年，但真正能在臨床體內(nèi)應(yīng)用的目前也只有一兩個(gè)。許多正在臨床測(cè)試中的療法，效果也不及預(yù)期。

問(wèn)題并不出在CRISPR技術(shù)本身，而是卡在了遞送上。

CRISPR技術(shù)誕生至今已有十幾年，但真正能在臨床體內(nèi)應(yīng)用的目前也只有一兩個(gè)丨圖蟲(chóng)創(chuàng)意

目前能用來(lái)遞送基因編輯工具的辦法并不多，主流選擇無(wú)非是病毒載體和脂質(zhì)體等。但病毒遞送伴隨著安全性和免疫原性方面的擔(dān)憂，脂質(zhì)體遞送又容易富集到肝臟，因此針對(duì)肝臟以外的疾病往往效果不佳。

遞送難題早已成為基因編輯領(lǐng)域的共識(shí)，甚至是整個(gè)生物醫(yī)學(xué)界都默認(rèn)的一道難關(guān)。諾獎(jiǎng)得主、研究生物正交化學(xué)的卡羅琳·貝爾托齊（Carolyn Bertozzi）和亓磊的實(shí)驗(yàn)室在斯坦福大學(xué)的同一棟樓，她曾半開(kāi)玩笑地對(duì)亓磊說(shuō)：“你們基因編輯領(lǐng)域最大的三個(gè)挑戰(zhàn)，就是遞送、遞送、遞送。”

而胞啃或許就是這個(gè)突破口。亓磊認(rèn)為，在基因編輯領(lǐng)域，人們過(guò)去更多是在現(xiàn)有遞送方式上修修補(bǔ)補(bǔ)，試圖解決其中的問(wèn)題并提升效果，但這些方法從一開(kāi)始就帶有某些根本性的限制。他們需要走一條全新的路徑，看看能否解決現(xiàn)有方法無(wú)法解決的問(wèn)題。

生物學(xué)家里，十有八九都沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)它

可真要把胞啃變成一種遞送工具，遠(yuǎn)沒(méi)有聽(tīng)上去那么簡(jiǎn)單。

胞啃被發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)過(guò)去了幾十年，但科學(xué)家對(duì)它的了解依然相當(dāng)有限。這個(gè)詞在生物學(xué)之外幾乎鮮為人知，就連在專業(yè)圈子里，它也算不上一個(gè)廣為人知的概念。亓磊估計(jì)，即便是有生物學(xué)背景的人，十個(gè)里恐怕也有八個(gè)沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)胞啃。

更麻煩的是，科學(xué)家對(duì)于胞啃的了解，還停留在現(xiàn)象描述上。人們只知道某些細(xì)胞類型之間能發(fā)生胞啃，卻并不清楚它是如何開(kāi)始的，以及背后有哪些分子機(jī)制。至于那些被“啃”下來(lái)的細(xì)胞膜和膜上的分子，在進(jìn)入另一個(gè)細(xì)胞之后會(huì)經(jīng)歷什么，也都沒(méi)有清晰的答案。

陳心怡手里并沒(méi)有可供參考的“地圖”，卻要在這樣的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)一種全新的遞送工具，這無(wú)疑是一場(chǎng)冒險(xiǎn)。不過(guò)在亓磊看來(lái)，科學(xué)研究正需要這種更前瞻、更具探索性的嘗試。他回憶起2012年開(kāi)始研究CRISPR技術(shù)時(shí)的情景，那時(shí)他連Cas9長(zhǎng)什么樣都不知道，可還是硬生生將它改造成了能在細(xì)胞里調(diào)控轉(zhuǎn)錄的CRISPRi工具。

正是抱著這樣的探索心態(tài)，他們決定一邊研究胞啃的機(jī)制，一邊試著將它改造成一種用于遞送的工具。

研究很快有了一些發(fā)現(xiàn)。胞啃現(xiàn)象發(fā)生需要滿足一定條件，它取決于胞啃細(xì)胞表面是否存在特定的分子“指紋”，能否相互識(shí)別并進(jìn)而“握手”。只有當(dāng)兩個(gè)細(xì)胞建立起足夠“親密”的連結(jié)，胞啃才會(huì)發(fā)生。同時(shí)胞啃現(xiàn)象發(fā)生得非常快，兩個(gè)細(xì)胞接觸之后，往往幾分鐘內(nèi)就會(huì)開(kāi)始相互“啃食”。

粉色細(xì)胞正在通過(guò)胞啃將紅色熒光蛋白mCherry遞送給綠色細(xì)胞丨受訪者供圖

而且，能夠發(fā)生胞啃的細(xì)胞可能遠(yuǎn)比人們以為的多得多。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里測(cè)試了近10種細(xì)胞，結(jié)果都能發(fā)生胞啃。結(jié)合人類蛋白質(zhì)圖譜（Human Protein Atlas）數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步推算，他們發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)很可能有近100種細(xì)胞都能通過(guò)特定方式被精準(zhǔn)引導(dǎo)發(fā)生胞啃。

一個(gè)思路逐漸清晰起來(lái)：既然CAR-T細(xì)胞療法的核心是改造T細(xì)胞，讓它特異而緊密地結(jié)合癌細(xì)胞，那么同樣的方法也許可以被化用到這里。只要讓改造后的細(xì)胞能主動(dòng)、精準(zhǔn)地貼近目標(biāo)細(xì)胞，那么它或許就能借助胞啃，把自己攜帶的成分遞送出去。

向自然學(xué)習(xí)，或可絕處逢生

但事情再次偏離了設(shè)想。

當(dāng)陳心怡開(kāi)始嘗試用工程化改造過(guò)的細(xì)胞來(lái)遞送時(shí)，她發(fā)現(xiàn)盡管這些細(xì)胞能將細(xì)胞膜上的分子遞送給目標(biāo)細(xì)胞，但絕大部分遞送過(guò)去的分子都沒(méi)有功能。它們進(jìn)入了目標(biāo)細(xì)胞的溶酶體，被那里的酸性環(huán)境降解了。她嘗試了不少辦法，結(jié)果都是如此。

陳心怡不得不重新審視前人的觀察。過(guò)去一些研究曾報(bào)道某些分子會(huì)通過(guò)胞啃出現(xiàn)在其他細(xì)胞表面，但現(xiàn)在看來(lái)，這些分子未必真的具有功能。它們有可能只是粘在那兒，很不穩(wěn)定，洗幾次就掉了。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)一度讓她非常沮喪。前人的研究經(jīng)驗(yàn)可能并未展現(xiàn)故事的全貌，她不能把那些結(jié)論視為理所當(dāng)然。

不過(guò)，既然能從“糟糕”的胞啃現(xiàn)象中找到新用途，那么能否也從溶酶體出發(fā)尋找突破口，讓那些分子在降解之前逃離溶酶體呢？順著這個(gè)思路，他們開(kāi)始嘗試前人用過(guò)的一些策略，仍然一次又一次地失敗了。

接連碰壁之后，他們選擇將目光重新投回自然界本身。多年來(lái)，亓磊實(shí)驗(yàn)室一直秉承著一個(gè)原則：很多看似棘手的技術(shù)難題，也許早已在自然演化中出現(xiàn)了某種解法。從大自然中尋找靈感，把自然界中的東西變成人類能夠利用的東西，也是研究生物工程的樂(lè)趣所在。

于是他們提出了一個(gè)思路：向病毒學(xué)習(xí)。自然界中的某些病毒在感染細(xì)胞后，必須先進(jìn)入較早期的溶酶體，再設(shè)法逃逸出來(lái)，才能繼續(xù)生命歷程。如果病毒能在這樣的環(huán)境中成功脫身，那么病毒身上的某些元件也許能幫助那些通過(guò)胞啃進(jìn)入細(xì)胞的分子逃離溶酶體。

最終，他們找到了水皰性口炎病毒上的一種蛋白質(zhì)——VSVG。陳心怡試著把VSVG整合到了用于胞啃遞送的工程細(xì)胞表面。這次的結(jié)果終于不一樣了：目標(biāo)細(xì)胞表面明顯出現(xiàn)了由工程細(xì)胞遞送而來(lái)的、有功能的蛋白質(zhì)。更讓人興奮的是，這一現(xiàn)象在他們測(cè)試的幾乎所有目標(biāo)細(xì)胞類型中都能看到。

胞啃遞送示意圖丨ChatGPT

沿著酸性環(huán)境這條線索，他們又找到了一段會(huì)在酸性條件下自動(dòng)切割的氨基酸序列，并把它接到了想遞送的目標(biāo)蛋白質(zhì)上。這樣一來(lái)，當(dāng)這些蛋白質(zhì)隨著胞啃進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)部、到達(dá)早期溶酶體后，就會(huì)在酸性環(huán)境中從膜上脫落，再借助VSVG逃離至目標(biāo)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)乃至細(xì)胞核。陳心怡把這個(gè)過(guò)程形容為“坐纜車(chē)”：遞送的蛋白質(zhì)先借由胞啃進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞，然后在溶酶體里下車(chē)，最終去往自己真正該去的地方。

胞啃遞送機(jī)制丨受訪者供圖

由此，通過(guò)胞啃遞送的蛋白質(zhì)類型和用途也大大拓寬了。借助這些“胞啃使者”，他們不僅遞送了基因編輯工具，也遞送了能用于殺傷癌細(xì)胞的成分，甚至還遞送了堿基編輯器這類體積更大、通常難以用病毒等方法運(yùn)送的分子機(jī)器。

最終，他們將這些結(jié)果整理成論文，并于今年4月發(fā)表在了《自然·細(xì)胞生物學(xué)》[1]（Nature Cell Biology）上。

去思考一些邊緣、甚至奇怪的問(wèn)題

不過(guò)在亓磊看來(lái)，這些成果只是一個(gè)開(kāi)始。

成功讓活細(xì)胞利用胞啃來(lái)遞送大分子固然是關(guān)鍵的一步，但亓磊還有更大的野心，他希望將這些“胞啃使者”開(kāi)發(fā)成可編程的活體遞送系統(tǒng)：當(dāng)這些細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后，它們將能自主識(shí)別多種疾病信號(hào)，主動(dòng)抵達(dá)該去的器官和靶細(xì)胞。

亓磊認(rèn)為，這種設(shè)想背后也許是一種新的醫(yī)學(xué)圖景：“傳統(tǒng)藥物都是基于化學(xué)的，但未來(lái)的醫(yī)學(xué)將很大程度上基于生物學(xué)。基于活細(xì)胞來(lái)制藥是我們的愿景。這種方法能實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)化學(xué)藥物無(wú)法實(shí)現(xiàn)的精準(zhǔn)性和可編程性。”從發(fā)明CRISPRi來(lái)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，到利用胞啃來(lái)解決遞送問(wèn)題，他的研究始終是構(gòu)建一套完整的生命編程系統(tǒng)。

為了走向這個(gè)目標(biāo)，他們還要回答許多更具體的問(wèn)題。比如，不同類型細(xì)胞之間的胞啃究竟有哪些差異，哪種細(xì)胞更適合在體內(nèi)充當(dāng)“胞啃使者”，以及一旦這種方法真的在人體內(nèi)應(yīng)用會(huì)造成哪些影響。

在免疫治療中，胞啃常常以副作用的面貌出現(xiàn)。可在正常生理?xiàng)l件下，胞啃究竟扮演著什么角色，人們并不完全清楚。它或許是細(xì)胞之間交換信息的一種方式，或許能增強(qiáng)某些細(xì)胞的功能，也可能參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。但這些猜想大多還在等待更加扎實(shí)的證據(jù)。

亓磊（左）和陳心怡（右）丨受訪者供圖

對(duì)陳心怡而言，這條路走到現(xiàn)在，最深的感受是科研的不確定性。她說(shuō)：“科研沒(méi)有一條最好的路徑，也很難有什么時(shí)間點(diǎn)來(lái)判斷自己做的東西究竟還能走多遠(yuǎn)。我們總是在遇見(jiàn)預(yù)期之外的事情，有時(shí)是驚喜，有時(shí)是失敗，但這也正是科研最美妙的點(diǎn)。”

而在亓磊看來(lái)，他們的工作提醒著人們，奇怪的現(xiàn)象背后通常隱藏著更重要的生物學(xué)意義，它們值得深入研究。他說(shuō)：“我們不是在修補(bǔ)一個(gè)現(xiàn)有的工具，而是在定義一種全新的遞送范式。通過(guò)胞啃，我們讓細(xì)胞具備了像生物計(jì)算機(jī)一樣精準(zhǔn)傳輸信息的能力。這正是編程生命的核心?！?/p>

參考文獻(xiàn)

[1] https://www.nature.com/articles/s41556-026-01920-0

作者：黃雨佳

編輯：黎小球

封面圖來(lái)源：Nano Banana 2

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