《細(xì)胞》：高溫催肥！中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，高溫暴露會(huì)在大腦中形成“熱記憶”，損害長(zhǎng)期代謝健康，維生素A或可解丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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春暖花開(kāi)，最近天氣逐漸變熱，奇點(diǎn)糕想起去年夏天熱得不行的辦公室，又開(kāi)始心有戚戚了。

隨著全球氣溫持續(xù)升高，熱應(yīng)激（Heat Stress）已成為威脅人類健康的重大環(huán)境因素。雖然短期受熱可能暫時(shí)提升代謝率或改善胰島素敏感性，但長(zhǎng)期暴露于高溫環(huán)境對(duì)健康的深遠(yuǎn)影響仍是科學(xué)界的黑箱。

有研究發(fā)現(xiàn)，常年在高溫下工作的人，代謝紊亂和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著升高，背后的原因我們?nèi)圆坏枚?br/>

今日，《細(xì)胞》雜志發(fā)表來(lái)自中南大學(xué)湘雅醫(yī)院羅湘杭/黃燕、山東省立醫(yī)院趙家軍團(tuán)隊(duì)的研究成果，研究者們首次發(fā)現(xiàn)了一條皮膚-下丘腦信號(hào)軸，揭露了高溫暴露形成“熱記憶”、驅(qū)動(dòng)代謝障礙的背后機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，高溫暴露會(huì)促使皮膚分泌KLK14，經(jīng)循環(huán)在下丘腦星形膠質(zhì)細(xì)胞中形成表觀遺傳記憶，調(diào)控周圍神經(jīng)活動(dòng)，最終通過(guò)交感神經(jīng)降低脂肪動(dòng)員、導(dǎo)致代謝受損。

好消息是，小規(guī)模臨床研究證實(shí)，維生素A能夠有效抑制高溫暴露誘導(dǎo)的KLK14分泌，改善代謝障礙。

研究者建立了熱應(yīng)激小鼠模型，使其每日活躍期接受6小時(shí)的37℃熱暴露，持續(xù)一周。這并不會(huì)影響小鼠的進(jìn)食量。干預(yù)完成后給予小鼠兩周恢復(fù)期，隨后進(jìn)行十周的高脂飲食喂養(yǎng)。

神奇的是，雖然恢復(fù)期時(shí)熱應(yīng)激小鼠的一切代謝水平正常，但面對(duì)高脂飲食，這些小鼠表現(xiàn)出了嚴(yán)重的代謝問(wèn)題，更容易變胖、糖耐量受損更嚴(yán)重、脂肪細(xì)胞肥大更明顯。

這一現(xiàn)象得到了人類數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。研究者在著名“火爐”城市長(zhǎng)沙建立了一個(gè)外賣騎手觀察隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)累計(jì)暴露于37℃以上高溫環(huán)境的時(shí)間與騎手BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪增加、胰島素抵抗呈顯著相關(guān)。

顯然，慢性熱暴露會(huì)促成長(zhǎng)期的代謝功能障礙。

研究者首先想到的是作為體溫調(diào)節(jié)和能量穩(wěn)態(tài)調(diào)控核心的下丘腦。單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果顯示，小鼠下丘腦室旁核（PVN）中一種高表達(dá)LRRC7的星形膠質(zhì)細(xì)胞在熱應(yīng)激后顯著擴(kuò)張。即使停止熱暴露數(shù)周后，仍能觀察到這些細(xì)胞染色質(zhì)保持開(kāi)放狀態(tài)，形成了“熱記憶”。將這些LRRC7+星形膠質(zhì)細(xì)胞移植給健康小鼠，也會(huì)導(dǎo)致小鼠在正常環(huán)境中出現(xiàn)代謝損傷。

追溯影響LRRC7+星形膠質(zhì)細(xì)胞的物質(zhì)，研究者竟發(fā)現(xiàn)，元兇是血清中一種皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞來(lái)源的分泌蛋白，KLK14。敲除小鼠皮膚Klk14，即使遭受熱應(yīng)激，小鼠腦內(nèi)LRRC7+星形膠質(zhì)細(xì)胞也不會(huì)激活，代謝也不會(huì)受損。

機(jī)制分析顯示，皮膚分泌的KLK14通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入下丘腦，與LRRC7+星形膠質(zhì)細(xì)胞上的受體CHL1結(jié)合，激活表觀遺傳調(diào)節(jié)因子ALKBH1，介導(dǎo)N6-mA去甲基化，導(dǎo)致合成GABA的關(guān)鍵酶MAOB表達(dá)上調(diào)。LRRC7+星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放過(guò)量的GABA，抑制了鄰近的分泌催產(chǎn)素的PVNOXT神經(jīng)元的活性，使交感神經(jīng)活動(dòng)下降，白色脂肪組織中的去甲腎上腺素水平降低，脂肪分解酶（如ATGL和p-HSL）表達(dá)下降。最終，脂肪無(wú)法有效被消耗，只能堆積在體內(nèi)。

那么，有沒(méi)有方法應(yīng)對(duì)熱應(yīng)激呢？

研究者發(fā)現(xiàn)，熱應(yīng)激會(huì)耗盡皮膚中的維生素A及其衍生物。給小鼠補(bǔ)充維生素A能顯著降低循環(huán)中的KLK14水平，減少腦內(nèi)LRRC7+星形膠質(zhì)細(xì)胞擴(kuò)增，緩解高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝功能障礙。

研究者還開(kāi)展了一項(xiàng)招募59名騎手的小規(guī)模臨床研究，結(jié)果顯示每日服用5000 IU維生素A，干預(yù)四個(gè)月，可顯著降低高溫暴露期間的BMI增長(zhǎng)（1.56% vs 5.04%），空腹胰島素水平和內(nèi)臟脂肪也顯著改善。

研究者指出，全球變暖背景下高溫正在悄悄重塑我們的代謝系統(tǒng)，維生素A作為一種低成本、高效率的公衛(wèi)策略，或可以用于預(yù)防長(zhǎng)期高溫暴露人群的代謝性疾病。

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參考資料：

[1]Zhou HY, Feng X, Wen J, et al. A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction. Cell. 2026;189:1-18. doi:10.1016/j.cell.2026.03.045

本文作者丨代絲雨