《Cell》重磅：武漢云克隆助力，TDI01靶向ROCK2攻克肝纖維化難題

2026年4月，國際頂級期刊《Cell》上在線發表了一項研究——Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis，首次揭示肝內皮細胞與血管周圍肝星狀細胞中ROCK2選擇性上調是驅動肝纖維化進展的核心機制，并成功研發出高選擇性ROCK2抑制劑TDI01。初步臨床數據證實，該藥物可顯著逆轉肝纖維化、改善肝功能，為長期缺乏有效靶向療法的肝纖維化領域帶來全新解決方案。

肝纖維化臨床需求迫切，靶向治療長期空白

肝纖維化是代謝相關脂肪性肝炎（MASH）等慢性肝病的關鍵病理過程，其核心機制是肝星狀細胞（HSCs）異常活化分化為肌成纖維細胞，過量分泌膠原蛋白導致肝臟結構紊亂。該疾病可逐步進展為肝硬化甚至肝癌，然而目前臨床治療手段有限，缺乏機制明確的靶向療法，存在巨大的未被滿足的臨床需求。

核心機制突破：ROCK2 成為肝纖維化精準治療靶點

研究團隊通過RNA測序（RNA-seq）和單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析發現，Rho相關卷曲螺旋激酶2（ROCK2）在人纖維化肝臟的內皮細胞（ECs）與血管周圍肝星狀細胞（HSCs）中特異性高表達，且蛋白水平隨纖維化分期（F0-F4）逐級升高；其同源異構體ROCK1則無顯著差異表達，廣泛分布于各類細胞。這一結果明確ROCK2可作為肝纖維化精準治療的潛在靶點。接著，團隊進一步采用ROCK2敲除小鼠（ROCK2△EC/△EC），在四氯化碳（CCl4）誘導肝纖維化模型和MASH模型中驗證，與對照小鼠相比，肝纖維化程度、血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平顯著降低，證實內皮細胞ROCK2是驅動纖維化的關鍵因子。

圖1.人纖維化肝血管內皮細胞和血管周圍造血干細胞中ROCK2的上調

重磅新藥誕生：TDI01 實現肝纖維化安全有效逆轉

基于ROCK2晶體結構，研究設計并合成686個化合物，經ROCK2選擇性抑制活性篩選、藥代動力學（PK）分析以及毒理學測試，最終篩選出TDI01作為核心候選藥物。冷凍電鏡結構顯示，TDI01結合于ROCK2的疏水口袋（與ATP結合口袋部分重疊），誘導ROCK2形成“DFG-out”失活構象，L210殘基是實現高選擇性結合的關鍵位點。

圖2. 最佳藥代動力學和安全性的ROCK2選擇性抑制劑TDI01的鑒定

臨床前研究顯示，在小鼠、小型豬等多種肝纖維化模型中，口服TDI01可有效降低肝硬度、減少膠原沉積、逆轉肝竇內皮細胞（LSEC）毛細血管化，同時緩解炎癥與脂肪變性，全面恢復肝臟結構與功能。

圖3.TDI01在重現人類病理的迷你豬MASH模型中減輕纖維化

初步臨床研究結果令人振奮：62名健康志愿者服用TDI01后無嚴重不良事件，藥代動力學特性優異，安全性良好；6例肝纖維化患者接受200mg每日1次、連續24周治療后，5例患者肝硬度持續下降，纖維化核心指標顯著改善，肝功能趨于正常，肝活檢可見膠原沉積減少，即使F4期肝硬化患者也出現組織學緩解，且藥物僅特異性抑制ROCK2，不影響ROCK1活性，展現出優異的靶向選擇性。

云克隆硬核助力，頂刊研究關鍵數據精準支撐

值得關注的是，此項《Cell》高分研究中，云克隆（Cloud-Clone）MCP1/CCL2 ELISA試劑盒為機制驗證與療效評估提供關鍵數據支撐，精準檢測趨化因子CCL2水平，直觀證實半乳糖凝集素-3的促炎促纖維化作用，以及TDI01的抗纖維化效果。

云克隆（Cloud-Clone）擁有SPF級實驗動物中心與自主研發資源庫，構建了覆蓋人、大小鼠等多物種的科研工具體系，產品涵蓋蛋白、抗體、ELISA試劑盒、原代細胞、動物模型等全鏈條解決方案。云克隆（Cloud-Clone）已通過ISO9001、ISO13485、ISO4001三重質量體系認證，全流程自研自產保障產品穩定性與一致性。截至2025年底，依托云克隆（Cloud-Clone）產品發表的SCI論文超42000篇，其中數百項成果登上《Nature》《Science》《Cell》等國際頂刊，成為全球科研工作者值得信賴的合作伙伴。

此次ROCK2靶向治療肝纖維化的重大突破，不僅填補領域治療空白，更為慢性肝病逆轉帶來新曙光，也再次印證云克隆（Cloud-Clone）科研工具在頂尖生命科學研究中的核心價值。

文章鏈接：

Hu Y, Yang B,Ding BS. Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis. Cell. 2026 Mar 6:S0092-8674(26)00166-2. doi: 10.1016/j.cell.2026.02.001. Epub ahead of print. PMID: 41794026.