疫苗前沿 | Nature 發(fā)布 HIV 疫苗突破：恒河猴實(shí)驗(yàn)成功誘導(dǎo)廣譜中和抗體

艾滋病（HIV），是困擾全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域數(shù)十年的 “世紀(jì)難題”。

自 1981 年人類首次發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒至今，全球累計(jì)超 7900 萬(wàn)人感染，近 4000 萬(wàn)人因艾滋病相關(guān)疾病去世。盡管抗病毒治療能讓感染者長(zhǎng)期生存，但能從源頭預(yù)防感染的 HIV 疫苗，始終是科學(xué)界難以攻克的高峰。

而就在近日，國(guó)際頂級(jí)期刊Nature在線發(fā)表的一項(xiàng)研究，帶來(lái)了 HIV 疫苗研發(fā)史上里程碑式的突破：來(lái)自美國(guó)斯克里普斯研究所、瑞典卡羅林斯卡學(xué)院等頂尖機(jī)構(gòu)的科研團(tuán)隊(duì)，通過(guò)全新的疫苗設(shè)計(jì)策略，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，成功誘導(dǎo)出了能交叉中和多種 HIV 毒株的廣譜中和抗體，且抗體的作用模式，與 HIV 感染者體內(nèi)自然產(chǎn)生的強(qiáng)效保護(hù)抗體高度一致。

一、為什么 HIV 疫苗，比新冠、流感疫苗難 100 倍？

在解讀這次重磅突破前，我們先搞懂一個(gè)核心問(wèn)題：我們能快速做出新冠、流感疫苗，為什么 HIV 疫苗研發(fā)走了 40 多年，還遲遲沒(méi)有結(jié)果？

核心原因是，HIV 是病毒界當(dāng)之無(wú)愧的 “頂級(jí)偽裝大師 + 變異狂魔”，它的三大特性，讓人體免疫系統(tǒng)幾乎無(wú)從下手：

1.變異速度快到極致：HIV 在感染者體內(nèi)會(huì)持續(xù)復(fù)制、高頻突變，全球流行的毒株分化出數(shù)十個(gè)亞型、成千上萬(wàn)種變異株，單一毒株的疫苗，根本無(wú)法應(yīng)對(duì)這種海量變異。

2.自帶 “糖盾” 完美偽裝：HIV 表面唯一能被免疫系統(tǒng)識(shí)別的結(jié)構(gòu)，是名為 Env 的三聚體刺突蛋白 —— 這也是病毒入侵人體細(xì)胞的 “鑰匙”。但這把鑰匙，被一層人體自身的糖分子嚴(yán)嚴(yán)實(shí)實(shí)地包裹起來(lái)，形成了 “糖盾”，免疫系統(tǒng)根本看不到里面的病毒蛋白，自然無(wú)法發(fā)起攻擊。

3.致命弱點(diǎn)藏得極深：HIV 并非無(wú)懈可擊，Env 刺突的頂端，就是它最脆弱的 “命門”。但這個(gè)位點(diǎn)極度隱蔽，只有不到 1% 的 HIV 感染者，會(huì)在感染數(shù)年之后，體內(nèi)才會(huì)產(chǎn)生能精準(zhǔn)打中這個(gè)位點(diǎn)的廣譜中和抗體，也是目前已知唯一能對(duì)抗絕大多數(shù) HIV 毒株的 “黃金抗體”。

過(guò)去幾十年，HIV 疫苗研發(fā)的終極目標(biāo)，始終只有一個(gè)：讓健康人的免疫系統(tǒng)，在不被 HIV 感染的前提下，主動(dòng)產(chǎn)生這種能打中 Env 頂端的廣譜中和抗體。而這次的研究，終于在最接近人類的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上，完美實(shí)現(xiàn)了這個(gè)核心目標(biāo)。

二、這次的疫苗，到底用了什么 “黑科技”？

這次研究能實(shí)現(xiàn)歷史性突破，核心是科研團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一套 “精準(zhǔn)靶向 + 循序特訓(xùn)” 的全新疫苗策略，兩大核心創(chuàng)新，直接解決了過(guò)去 HIV 疫苗研發(fā)的核心痛點(diǎn)。

1.給病毒靶點(diǎn)裝了個(gè) “超級(jí)展示架”，讓免疫系統(tǒng)一眼鎖定

過(guò)去的 HIV 疫苗，大多用的是可溶性的 Env 三聚體蛋白，就像把靶子零散地扔在操場(chǎng)上，免疫系統(tǒng)很難精準(zhǔn)捕捉，更別說(shuō)激活那些能識(shí)別隱蔽靶點(diǎn)的稀有 B 細(xì)胞。

而這次，科研團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)關(guān)鍵改造：把穩(wěn)定化的 Env 三聚體，通過(guò)共價(jià)鍵牢牢固定在了脂質(zhì)體納米顆粒的表面，做成了高密度、多價(jià)展示的疫苗顆粒。

通俗來(lái)說(shuō)，這就相當(dāng)于把 HIV 的核心靶點(diǎn)，整整齊齊、高密度地固定在了一個(gè)穩(wěn)定的展示架上，不僅最大程度保留了病毒蛋白的天然結(jié)構(gòu)，還能讓免疫系統(tǒng)的 B 細(xì)胞一眼就鎖定靶點(diǎn)，高效激活那些原本極難被喚醒的、靶向 Env 頂端的 B 細(xì)胞前體 —— 也就是能產(chǎn)生 “黃金抗體” 的種子細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)也直接驗(yàn)證了這個(gè)設(shè)計(jì)的效果：相比可溶性蛋白，脂質(zhì)體展示的三聚體，對(duì) B 細(xì)胞的激活能力提升了數(shù)個(gè)量級(jí)。

2.異源毒株輪番 “特訓(xùn)”，讓免疫系統(tǒng)認(rèn)全所有 HIV “易容臉”

只激活種子細(xì)胞還不夠，要讓 B 細(xì)胞成熟進(jìn)化成能產(chǎn)生廣譜中和抗體的 “特種兵”，還需要持續(xù)的、精準(zhǔn)的免疫刺激。

科研團(tuán)隊(duì)沒(méi)有只用單一 HIV 毒株的蛋白做疫苗，而是采用了異源毒株序貫加強(qiáng)免疫的方案：

• 先用 Q23.17 毒株的 Env 三聚體做基礎(chǔ)免疫，喚醒靶向 Env 頂端的 B 細(xì)胞種子；

• 再依次用 ZM233、WITO、001428、RW020、CH119 等不同亞型的 HIV Env 三聚體，分 5 次進(jìn)行加強(qiáng)免疫。

這個(gè)過(guò)程，就像先教免疫系統(tǒng)認(rèn)識(shí) HIV 的 “基礎(chǔ)臉型”，再一步步教它識(shí)別 HIV 各種 “易容后的變異臉型”，最終讓免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體，能識(shí)別絕大多數(shù)不同亞型的 HIV 毒株，實(shí)現(xiàn)真正的廣譜中和。

三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果炸裂：100% 動(dòng)物產(chǎn)生廣譜中和抗體，效果遠(yuǎn)超預(yù)期

科研團(tuán)隊(duì)用 12 只恒河猴做了嚴(yán)格的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，將它們平均分為兩組：

• 實(shí)驗(yàn)組：接種脂質(zhì)體偶聯(lián)的 Env 三聚體疫苗；

• 對(duì)照組：接種傳統(tǒng)的可溶性 Env 三聚體疫苗； 兩組采用完全相同的免疫流程、免疫劑量和佐劑，全程跟蹤檢測(cè)抗體應(yīng)答情況。

最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，直接刷新了 HIV 疫苗領(lǐng)域的紀(jì)錄：

1.100% 動(dòng)物產(chǎn)生靶向核心靶點(diǎn)的抗體，應(yīng)答效率碾壓傳統(tǒng)疫苗

在完成初免 + 2 次加強(qiáng)免疫后，實(shí)驗(yàn)組 6 只恒河猴，100% 在血清中檢測(cè)到了靶向 Env 頂端的中和抗體；而對(duì)照組的 6 只恒河猴，僅有 4 只檢測(cè)到了靶向該位點(diǎn)的抗體，且抗體的應(yīng)答強(qiáng)度、靶向精準(zhǔn)度，都遠(yuǎn)低于實(shí)驗(yàn)組。

更關(guān)鍵的是，通過(guò)電鏡下的多克隆表位作圖（EMPEM）可以清晰看到：實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物的抗體，幾乎全部精準(zhǔn)靶向 Env 頂端這個(gè)核心命門，而對(duì)照組動(dòng)物的抗體，大多結(jié)合的是 Env 蛋白上非保護(hù)性的基底位點(diǎn)，根本起不到廣譜中和的作用。

圖1 疫苗免疫方案與靶向頂端的抗體應(yīng)答驗(yàn)證 注：左為完整的序貫免疫流程設(shè)計(jì)；右上為電鏡下觀察到的抗體與 Env 三聚體頂端的結(jié)合信號(hào)；右下為兩組動(dòng)物的抗體靶向強(qiáng)度對(duì)比，實(shí)驗(yàn)組（Q7-Q12）全部產(chǎn)生了高強(qiáng)度的頂端靶向抗體。

在完成全部 6 次免疫后，科研團(tuán)隊(duì)用包含全球多個(gè)亞型、67 株 HIV 臨床分離株的廣譜病毒庫(kù)，對(duì)兩組動(dòng)物的血清抗體進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果令人振奮：

• 實(shí)驗(yàn)組所有 6 只恒河猴，血清抗體都能中和病毒庫(kù)中49% 以上的 HIV 毒株；

• 其中表現(xiàn)最優(yōu)的兩只恒河猴，分別實(shí)現(xiàn)了 \\70% 和 64%\\ 的毒株中和覆蓋，對(duì) A、B、C、AE 等全球主要流行的 HIV 亞型，均實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)效中和。

圖2 免疫后恒河猴血清對(duì) 67 株 HIV 臨床分離株的中和效果 注：表格為實(shí)驗(yàn)組 6 只恒河猴（Q7-Q12）對(duì) 67 株不同亞型 HIV 毒株的中和活性，藍(lán)色為免疫所用的同源毒株，黑色為未用于免疫的異源毒株；底部為每只動(dòng)物的中和毒株數(shù)量與覆蓋比例。

科研團(tuán)隊(duì)從免疫后的恒河猴體內(nèi)，分離出了 58 株能特異性結(jié)合 HIV Env 蛋白的單克隆抗體，其中多株抗體展現(xiàn)出了極強(qiáng)的中和能力：

• 表現(xiàn)最優(yōu)的 Q12BBM-023 抗體，對(duì) 22 株 HIV 毒株實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)效中和，中位中和 IC50 低至 0.16μg/ml—— 通俗來(lái)說(shuō)，每毫升血液里僅需 0.16 微克的抗體，就能抑制 50% 的病毒感染，效價(jià)完全媲美從 HIV 長(zhǎng)期感染者體內(nèi)篩選出的頂級(jí)廣譜中和抗體 PG9、CH01。

• 部分抗體甚至能克服 HIV 的經(jīng)典免疫逃逸機(jī)制：比如部分 HIV 毒株會(huì)通過(guò)在 Env 蛋白上新增 Asn130 糖基，擋住抗體的結(jié)合位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)逃逸，而本次分離出的 Q9M-246 等抗體，依然能中和這類逃逸毒株，證明疫苗誘導(dǎo)的抗體，具備應(yīng)對(duì) HIV 持續(xù)變異的潛力。

圖3 疫苗誘導(dǎo)的單克隆抗體對(duì)多亞型 HIV 毒株的中和活性 注：表格為 11 株最優(yōu)單克隆抗體對(duì) 27 株跨亞型 HIV 臨床分離株的中和活性，右側(cè)納入了人類自然感染產(chǎn)生的黃金抗體 CH01、PG9 作為對(duì)照，疫苗誘導(dǎo)抗體的中和效價(jià)與黃金抗體高度相當(dāng)。

看到這里，你可能會(huì)有疑問(wèn)：過(guò)去也有 HIV 疫苗研究能誘導(dǎo)出中和抗體，為什么這次的研究，被稱為里程碑式突破？

答案很簡(jiǎn)單：過(guò)去絕大多數(shù)研究誘導(dǎo)出的抗體，要么只能中和單一毒株，無(wú)法應(yīng)對(duì) HIV 的變異；要么結(jié)合的是病毒無(wú)關(guān)緊要的位點(diǎn)，根本起不到廣譜保護(hù)的作用。而這次的研究，首次通過(guò)疫苗，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)，完美復(fù)刻了 HIV 感染者體內(nèi)自然產(chǎn)生的 “黃金抗體” 的作用模式。

科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)高分辨率冷凍電鏡，在原子水平看清了疫苗誘導(dǎo)抗體與 HIV Env 蛋白的結(jié)合細(xì)節(jié)，帶來(lái)了整個(gè)領(lǐng)域最振奮人心的發(fā)現(xiàn)： 疫苗誘導(dǎo)的抗體，以 β- 發(fā)夾結(jié)構(gòu)的 HCDR3 環(huán)穿透 HIV 的糖盾，精準(zhǔn)結(jié)合 Env 三聚體頂端的保守位點(diǎn)，同時(shí)與三個(gè)原聚體上的 Asn160 糖基形成穩(wěn)定相互作用 ——這個(gè)結(jié)合模式、結(jié)合位點(diǎn)，和人類自然感染產(chǎn)生的黃金廣譜中和抗體 PG9，幾乎完全重合。

圖4 冷凍電鏡解析抗體與 HIV Env 三聚體的結(jié)合模式 注：左為疫苗誘導(dǎo)的抗體 Q12BBM-069、Q12QBM-007 與 Env 三聚體的結(jié)合結(jié)構(gòu)，右為人類自然感染產(chǎn)生的 PG9 抗體，三者的結(jié)合位點(diǎn)、作用模式高度重合。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)的意義，怎么強(qiáng)調(diào)都不為過(guò)：

• 過(guò)去幾十年，科學(xué)家們找到了 HIV 的終極命門，也知道了什么樣的抗體能真正打敗它，但始終解決不了一個(gè)核心問(wèn)題：怎么讓健康人的免疫系統(tǒng)，主動(dòng)產(chǎn)生這種抗體？

• 過(guò)去的研究，最多只能喚醒能產(chǎn)生這類抗體的 B 細(xì)胞種子，卻無(wú)法讓它們完成成熟進(jìn)化，最終產(chǎn)生的抗體，要么打不準(zhǔn)靶點(diǎn)，要么無(wú)法廣譜中和變異毒株。

• 而這次的研究，不僅成功喚醒了這些珍貴的 B 細(xì)胞前體，還通過(guò)序貫免疫的 “特訓(xùn)”，讓它們完成了完整的親和力成熟，最終產(chǎn)生的抗體，完美復(fù)刻了 “黃金抗體” 的全部特征，真正實(shí)現(xiàn)了對(duì)多亞型 HIV 的交叉中和。

看到這里，你一定會(huì)問(wèn)：這項(xiàng)研究這么厲害，我們是不是很快就能用上 HIV 疫苗了？

在這里必須做嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的說(shuō)明：這不是 HIV 疫苗已經(jīng)研發(fā)成功了，我們短期內(nèi)還無(wú)法用上這款疫苗。但它絕對(duì)是 HIV 疫苗研發(fā)史上，最關(guān)鍵的 “從 0 到 1” 的突破，它解決了這個(gè)領(lǐng)域最核心的科學(xué)難題。

目前這項(xiàng)研究，還處于臨床前的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，后續(xù)還有很長(zhǎng)的路要走：

1.首先需要進(jìn)一步優(yōu)化疫苗方案，比如提升抗體的中和廣度，讓它能覆蓋 90% 以上的流行 HIV 毒株，同時(shí)優(yōu)化免疫流程，減少免疫次數(shù)，提升實(shí)用性；

2.完成系統(tǒng)的臨床前安全性評(píng)價(jià)，驗(yàn)證疫苗的安全性，再向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，啟動(dòng)人體臨床試驗(yàn)；

3.人體臨床試驗(yàn)會(huì)分為 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期，逐步驗(yàn)證疫苗在人體中的安全性、免疫原性，最終通過(guò)大規(guī)模的人群試驗(yàn)，驗(yàn)證疫苗的實(shí)際保護(hù)效果，這個(gè)過(guò)程通常需要數(shù)年時(shí)間。

但不可否認(rèn)的是，這項(xiàng)研究，給停滯已久的 HIV 疫苗領(lǐng)域，點(diǎn)亮了最清晰的一盞燈。它用實(shí)打?qū)嵉膶?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明：通過(guò)精準(zhǔn)的疫苗設(shè)計(jì)，讓健康機(jī)體產(chǎn)生靶向 HIV 核心命門的廣譜中和抗體，這條路是完全走得通的。

同時(shí)，這項(xiàng)研究建立的 “脂質(zhì)體多價(jià)展示 + 異源序貫免疫” 的研發(fā)模板，不僅能用于 HIV 疫苗，還能為其他高度變異的病毒（如丙肝病毒、流感病毒等）的疫苗研發(fā)，提供全新的思路。

從 1981 年人類首次發(fā)現(xiàn)艾滋病，到今天我們終于找到了誘導(dǎo) HIV 廣譜中和抗體的正確路徑，人類和艾滋病的這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)，已經(jīng)走了 40 多年。

無(wú)數(shù)科研人員前赴后繼，在無(wú)數(shù)次失敗中摸索前行，才有了今天這來(lái)之不易的突破。或許我們還需要一些時(shí)間，才能等到 HIV 疫苗真正獲批上市的那一天，但這一次，我們終于清晰地看到了勝利的曙光。

向所有為 HIV 疫苗研發(fā)付出的科研人員，致敬。

參考資料：Guenaga J, ádori M, Bale S, et al. Vaccination generates broadly crossneutralizing antibodies to the HIV Env apex[J]. Nature, 2026.

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撰寫| 生物制品圈

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice