流感病毒拮抗宿主天然免疫的全新機制——對SARS-CoV-2等新興病毒與宿主互作研究的啟示

L ncRNAs 是一類長度超過200個核苷酸、且無蛋白編碼能力的RNA分子。 全面理解調控IAV復制的 lncRNA s 及其潛在機制 ， 對于 鑒定 新型抗病毒藥物靶點至關重要 。研究表明， IAV 感染可 誘導 部分 lncRNAs 的表達以抑制病毒復制， 這類 lncRNA s 包括lncRNA-01615、lncRNA-155、lncRNA-45、lncRNA-61、lncRNA-AVAN、lncRNA-GBP1P1、lncRNA-IFITM4P、lncRNA-ISG20、lncRNA-ISR、lncRNA-IVRPIE、lncRNA-LINC01197、lncRNA-LINC02574、lncRNA-PINK1–2 : 5、lncRNA-RDUR、lncRNA-RPS6P3和lncRNA-SAAL ，它們構成了宿主的 自我防御機制 。有趣的是， 具有促進 IAV復制 功能 的lncRNA-NRAV、lncRNA-AROD和lncRNA-THRIL 在病毒感染后表達下調，這可能是宿主應對病毒感染的 另一 種 自我保護反應 。值得注意的是，盡管宿主可通過調控 lncRNAs 表達激活抗病毒免疫，但越來越多的證據表明， IAV 能夠 劫持 部分 lncRNAs 以增強自身復制。此類 lncRNAs 包括 lncRNA-ACOD1、lncRNA-IPAN、lncRNA- MxA 、lncRNA-NSPL、lncRNA-PAAN、lncRNA-PCBP1-AS1、lncRNA-PSMB8-AS1、lncRNA-TSPOAP1-AS1、lncRNA-USP30-AS1和lncRNA-VIN。 然而， IAV 通過抑制 lncRNAs 介導的抗病毒防御、進而 拮抗 宿主免疫并 促進自身 復制的分子機制， 此前仍未被系統闡明 。

近日，International Journal of Biological Macromolecules期刊 在線發表了題為IAV inhibits the host antiviral defense mediated by LncRNA-LRIR to enhance viral replication的 研究成果 。該研究揭示了甲型流感病毒（ Influenza A Virus, 簡稱 IAV）拮抗宿主抗病毒免疫的全新分子機制，闡明 IAV 可通過抑制宿主長非編碼 RNA （ Long Non-Coding RNAs ，簡稱 L ncRNAs ） 的 表達、削弱其介導的抗病毒 防御 以實現免疫逃逸并促進自身復制 ， 豐富了對IAV拮抗宿主天然免疫分子機制的認知 ， 為 新型抗流感藥物 的研 發提供 全新靶點 與理論支撐 。

團隊 總結 了IAV 與宿主互作 網絡的研究進展，包括IAV與宿主 lnc RNA s 之間的相互作用 。為進一步探討 lnc RNA s 在IAV感染中的作用， 團隊 使用 流感病毒 WSN 毒株感染 A549 細胞，并在感染 12 小時后提取總 RNA 進行 全轉錄組測序 。 數據分析顯示，感染 12 小時后 ， 共有 2735 條 lncRNA s 顯著 下調，5289 條 lncRNA s 顯著上調 （ foldchang e >2，p<0.05） 。 從中選取 8 條下調及 14 條上調的 lncRNAs 進行熱圖與火山圖分析 。 這22條 lncRNAs 在WSN感染A549細胞后呈現極顯著的差異表達，提示其可能在IAV感染過程中介導包括 調控 病毒復制在內的多種生物學功能。隨后，研究采用 qRT –PCR對這些 lncRNAs 的差異表達進行驗證。為快速篩選參與調控IAV復制的 lncRNAs ，將針對上述 lncRNAs 的siRNA轉染至接種于24孔板的A549 細胞，隨后進行WSN感染，并通過 空斑 實驗 測定病毒滴度。結果顯示，使用siRNA-1 干擾 LncRNA-ENST00000514933 可顯著 促進 IAV復制，且調控作用 最為突出。 進一步功能實驗證實，該lncRNA的 抗病毒活性 主要依賴于258至381 nt 和38-97 nt 的區域 ， 其可直接抑制IAV基因組的復制與轉錄。 然而， IAV 在感染過程中可主動抑制該lncRNA的表達， 削弱其介導的抗病毒防御功能， 為自身高效復制創造條件 。

SARS-CoV-2與IAV之間有許多相似之處 ，例如： 第一，兩者同為 有包膜的單鏈RNA 病毒 ； 第二，兩者都可以導致呼吸道感染， 且肺臟為兩者共同的主要靶器官，A549 細胞為兩者共同的常用細胞模型 ； 第三，IAV與SARS-CoV-2感染后，宿主RIG-I、MDA5、TLR3和TLR7等模式識別受體能夠有效識別 vRNAs 并激活NF-κB、IRF3、IRF7等轉錄因子和JAK-STAT信號通路以此啟動抗病毒天然免疫應答 ； 第四，IAV與SARS-CoV-2感染后均能夠靶向抑制模式識別受體、信號蛋白分子、轉錄因子和干擾素受體介導的信號轉導進而抑制干擾素及下游ISGs的表達 ， 以此發揮拮抗宿主天然免疫的作用 ； 第五，兩者均存在跨宿主傳播的風險并能引起急性肺損傷、多器官衰竭，其嚴重危害公共衛生安全 ； 第六，作為單鏈RNA病毒，抗原變異和毒力變異在兩者跨宿主傳播過程中均可發生 ； 第七，目前均可通過反向遺傳技術快速獲得拯救病毒。 鑒于IAV 具有相對系統的理論體系 且與SARS-CoV-2有 諸多相似之 處 ， 其 有望成為除 冠狀病毒科成員之外，對SARS-CoV-2 研究最具參考價值的新標桿。此外， IAV研究成果可以為SARS-CoV-2與宿主互作的研究思路提供重要借鑒， 其中 包括 參與調控 SARS-CoV-2 復制的宿主生物分子的鑒定 。

自 COVID-19 疫情暴發以來已6 年有余，然而 ， lncRNAs 調控SARS-CoV-2復制及其相關機制的研究報道甚少 。 鑒于此， 總結了 一 些關于病毒- 宿主相互作用的觀點，期 望能加速SARS-CoV-2與宿主 lncRNAs 相互作用的研究進程。簡而言之，核心思想在于 鑒定 調控 SARS-CoV-2 復制的 lncRNAs 及其調控機制。 本研究中采用siRNA干擾策略實現關鍵 lncRNAs 的快速初篩，有效縮短了候選分子的鑒定周期，亦可為SARS-CoV-2相關研究提供重要參考 。 除 復制周期與抗病毒信號通路 外 ，lncRNA調控SARS-CoV-2復制的分子機制是否與 宿主限制因子、 宿主依賴因子、其他非編碼RNA（通過海綿機制）、微肽、自噬、細胞凋亡、代謝重編程及應激顆粒形成相關，仍是未來亟待解答的科學問題。而SARS-CoV-2是否能夠通過削弱lncRNA介導的抗病毒防御來促進病毒復制，也值得深入探究 。 對于未來未知新興病毒，可借鑒 以上 總結的 lncRNAs 篩選與分子機制的探究思路 等 ，快速開展其與宿主 lncRNAs 的互作研究，為新 興 病毒的抗病毒策略研發奠定理論基礎 。

聚焦于IAV復制周期的抗病毒藥物靶點圖譜

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.146665

制版人：十一

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