就這兩天的事。
舊金山加州大學(xué)有個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)研究成果,給7名HIV感染者各做了一次細(xì)胞回輸,然后當(dāng)天就把抗病毒藥全停了。
其中兩個(gè)人,一個(gè)停藥后病毒檢測(cè)不到的狀態(tài)維持了92周,差不多兩年。另一個(gè)維持了48周,也快一年了。
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HIV感染者現(xiàn)在靠終身服藥才能把病毒壓到檢測(cè)不到的水平,跟普通人基本沒區(qū)別,壽命也不受太大影響。
HIV這個(gè)病毒非常狡猾。它攻擊的是人體免疫系統(tǒng)中一種叫CD4+T的細(xì)胞。病毒進(jìn)去之后,會(huì)把自己的遺傳信息直接整合到這個(gè)細(xì)胞的DNA里面。
藥物能殺血液里游離的病毒,但對(duì)藏在DNA深處的那套病毒基因,完全無能為力。
所以一旦停藥,通常兩到三周,那些潛伏的病毒就會(huì)重新開始復(fù)制,迅速反彈。
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有個(gè)舊金山的感染者叫湯姆·佩羅爾特,感染二十多年了,藥一直有效,但他說了句話挺觸動(dòng)我的,他說「服藥并非萬能靈丹妙藥,也不意味著生活從此一片坦途」。
所以你可以理解,當(dāng)「停藥兩年病毒沒反彈」這幾個(gè)字出現(xiàn)的時(shí)候,為什么整個(gè)研究圈都炸了。
接下來,我們來講講這個(gè)研究到底是怎么做到的。
其實(shí)不是靠什么新藥,而是用了一種完全不同思路的方法,改造了患者自己的免疫細(xì)胞。
這項(xiàng)技術(shù)叫CAR-T,全稱是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法。你可能在癌癥治療的新聞里聽過這個(gè)詞,它在白血病治療領(lǐng)域已經(jīng)非常成熟了,好幾款產(chǎn)品已經(jīng)上市。它的核心邏輯是,從患者血液里提取出T細(xì)胞,在實(shí)驗(yàn)室里給它裝上一個(gè)新的「導(dǎo)航系統(tǒng)」(就是CAR分子),讓它能精準(zhǔn)識(shí)別目標(biāo),再回輸?shù)襟w內(nèi)去攻擊。
這次舊金山的團(tuán)隊(duì),就是把這套抗癌的思路搬到了HIV上來。
具體來說,他們從患者體內(nèi)提取出CD4+和CD8+兩種T細(xì)胞,然后用一種叫慢病毒載體的工具(其實(shí)就是一種被安全改造過的HIV,用HIV來打HIV,這個(gè)操作本身就挺諷刺的),給這些T細(xì)胞裝上兩套基因指令。
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第一套是「攻擊模塊」。改造后的T細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)一種特殊的受體,能精準(zhǔn)識(shí)別HIV表面的gp120蛋白。gp120是HIV用來打開細(xì)胞大門的「鑰匙」,只要被感染的細(xì)胞表面有這個(gè)蛋白,CAR-T就能認(rèn)出來,然后釋放穿孔素和顆粒酶把它干掉。
第二套是「防御模塊」。這個(gè)其實(shí)更關(guān)鍵。之前很多抗HIV的細(xì)胞療法之所以失敗,就是因?yàn)楦脑斐鰜淼腡細(xì)胞自身很快又被HIV感染了,等于辛辛苦苦訓(xùn)練出來的特種兵,還沒上戰(zhàn)場(chǎng)就被敵人策反了。這次研究者加了一層保護(hù),讓改造后的T細(xì)胞自身能抵抗HIV的入侵。
研究者把這種設(shè)計(jì)叫做duoCAR,既當(dāng)矛又當(dāng)盾。
原理講完了,來看下數(shù)據(jù)。
這個(gè)試驗(yàn)一共入組了7個(gè)人。結(jié)果挺有意思的,也挺殘酷的。
表現(xiàn)最好的兩個(gè)人,一個(gè)停藥92周沒反彈,一個(gè)48周沒反彈,還有一人實(shí)現(xiàn)了12周的病毒部分抑制。這三個(gè)人有一個(gè)共同特點(diǎn),就是感染后發(fā)現(xiàn)得很早,短時(shí)間內(nèi)就開始了標(biāo)準(zhǔn)治療,病毒庫相對(duì)較小,免疫系統(tǒng)保存得還不錯(cuò)。
而另外三名感染時(shí)間更長(zhǎng)、病毒庫已經(jīng)很深的受試者,沒有一個(gè)人獲得持續(xù)療效。
一方面,它證明了改造后的免疫細(xì)胞確實(shí)能在人體內(nèi)長(zhǎng)期存活、持續(xù)巡邏、主動(dòng)清除被感染的細(xì)胞,而且單次輸注就行,不需要反復(fù)治療。另一方面,至少目前來看,這項(xiàng)技術(shù)對(duì)已經(jīng)感染很久、病毒庫很大的人可能效果有限。
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當(dāng)然也有幾個(gè)局限性。
第一,只有7個(gè)人。這個(gè)樣本量非常非常小。
第二,它不是「治愈」。學(xué)界對(duì)治愈有嚴(yán)格區(qū)分,一種叫「功能性治愈」;另一種叫「根除性治愈」,就是體內(nèi)所有潛伏病毒被徹底清除。這項(xiàng)研究屬于前者。
第三,CAR-T不是CRISPR。雖然兩個(gè)都跟基因有關(guān),但技術(shù)路線完全不同。CAR-T是給免疫細(xì)胞裝新的「功能配件」,CRISPR是直接「剪切替換」基因本身。最近新聞里經(jīng)常看到「CRISPR治療HIV」的報(bào)道,但那是另一條路。
第四,成本是個(gè)大問題。在美國(guó)做一次個(gè)體化的CAR-T細(xì)胞制備,費(fèi)用通常在50萬到100萬美元。不過好消息是,背后的開發(fā)機(jī)構(gòu)Caring Cross是一家非營(yíng)利組織,他們跟巴西政府簽了協(xié)議,打算在巴西本地生產(chǎn),目標(biāo)把成本降到美國(guó)的十分之一左右。如果這件事能做成,對(duì)中低收入國(guó)家來說意義很大。
坦白地講,我寫到這里的時(shí)候,一直在想一個(gè)問題,這件事對(duì)具體的人來說,到底代表了什么?
不是那種宏大的「改寫人類抗擊艾滋病歷史」的意思,而是對(duì)一個(gè)活生生的感染者來說,這到底代表了什么。
全球有將近4000萬HIV感染者。其中只有大約四分之一能獲得規(guī)律治療。即便在發(fā)達(dá)國(guó)家,很多感染者也面臨著藥物副作用、藥價(jià)昂貴、以及比疾病本身更沉重的心理負(fù)擔(dān)。
如果這項(xiàng)技術(shù)最終真的成熟了,一次輸注換來數(shù)年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的自由,不再需要每天服藥,不再需要每隔幾個(gè)月去打長(zhǎng)效針劑,不再需要承受長(zhǎng)期服藥帶來的慢性炎癥和器官損傷。
那確實(shí)是另一種人生。
但我也想誠(chéng)實(shí)地說,現(xiàn)在還太早了。目前數(shù)據(jù)只來自7個(gè)人,而且是經(jīng)過精心篩選的7個(gè)人。從概念驗(yàn)證到真正變成每個(gè)人都能用上的治療方案,可能還需要很多年,弗雷德·哈欽森癌癥中心的基因治療專家Hans-Peter Kiem也說了類似的話,「這將需要很多年和更大的試驗(yàn)」。
還有一件事我覺得挺值得說的。
主導(dǎo)這項(xiàng)研究的Steven Deeks博士,是個(gè)在HIV領(lǐng)域干了三十多年的人。他1993年就開始做HIV臨床研究,那時(shí)候是艾滋病危機(jī)最黑暗的年代,醫(yī)生手上幾乎沒有有效武器。2012年他提出了一個(gè)叫「震蕩與殺傷」的策略,就是先用藥物把潛伏的HIV「震」醒,再讓免疫系統(tǒng)去「殺」。2020年新冠疫情暴發(fā)后,他把自己的HIV研究項(xiàng)目迅速轉(zhuǎn)型,去研究新冠的長(zhǎng)期健康影響。
這種人,你一看就知道,不是那種只在論文里做學(xué)問的。是真的在一線干了很久、見過很多失敗、但還在往前走的人。
技術(shù)背后是一家叫Caring Cross的非營(yíng)利機(jī)構(gòu),創(chuàng)始人Boro Dropuli?的想法很樸素,就是讓細(xì)胞療法不再那么貴,讓更多人用得起。研究資金來自加州再生醫(yī)學(xué)研究所(CIRM)、NIH和amfAR,臨床試驗(yàn)在UCSF和UC Davis兩所大學(xué)完成。
整個(gè)研究從2022年第一個(gè)受試者回輸,到2026年5月12日在波士頓的美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)年會(huì)上正式公布數(shù)據(jù)。紐約時(shí)報(bào)提前一天發(fā)了報(bào)道,標(biāo)題叫「A Single Infusion Could Suppress H.I.V. for Years」,直接上了頭版。
回到最開始的那個(gè)問題。
92周,將近兩年,停藥,病毒沒反彈。
這件事本身不等于治愈,也不等于馬上就能用上。但它證明了一件事,人類的免疫系統(tǒng)經(jīng)過工程化改造之后,真的有可能獨(dú)立對(duì)抗這個(gè)「最狡猾的病毒」,而且是持久對(duì)抗。
這個(gè)可能性,第一次以人體數(shù)據(jù)的形式出現(xiàn)在全世界面前。
我覺得這件事值得被更多人知道。
所以最后。
如果有一天,這項(xiàng)技術(shù)真的成熟了,價(jià)格也降到了普通人能承受的范圍,一次輸注,換來數(shù)年不用吃藥,你會(huì)想用嗎?
我知道這個(gè)問題不好回答。可能有人覺得現(xiàn)在吃藥效果不錯(cuò),不想冒風(fēng)險(xiǎn)。可能有人一直在期待這樣的突破。也可能有人心里想要,但對(duì)基因改造這種技術(shù)本身有顧慮。
都是真實(shí)的想法,沒有標(biāo)準(zhǔn)答案。
我就是想問問。
聲明,本文僅供科普分享,不構(gòu)成任何醫(yī)療建議。如有治療需求,請(qǐng)務(wù)必咨詢專業(yè)醫(yī)生,根據(jù)個(gè)人情況做出決定。
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