從避孕藥到抗癌、抗抑郁：這個經(jīng)典分子骨架，為何還能不斷誕生新藥？

在藥物化學(xué)的發(fā)展史上，甾體類分子是一個繞不開的經(jīng)典骨架。

從口服避孕藥、糖皮質(zhì)激素，到乳腺癌和前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物，甾體藥物曾深刻改變多個疾病領(lǐng)域的臨床實(shí)踐。由于與內(nèi)分泌、生殖、免疫和代謝等關(guān)鍵生理過程密切相關(guān)，甾體分子長期以來被視為藥物研發(fā)中的重要結(jié)構(gòu)類型。

但“經(jīng)典”并不意味著停滯。相反，過去25年，基于甾體骨架的藥物持續(xù)獲得批準(zhǔn)，并在腫瘤內(nèi)分泌治療、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管/代謝疾病、分子影像以及新型治療模式等方向持續(xù)演進(jìn)。

近期發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上的一篇綜述系統(tǒng)回顧了2000年至2025年全球獲批的23款含完整四環(huán)甾體骨架的新藥，并從藥物化學(xué)角度總結(jié)了這些藥物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略、靶點(diǎn)作用模式和構(gòu)效關(guān)系。綜述指出，這些獲批甾體藥物可按機(jī)制和臨床應(yīng)用分為四大類：性別相關(guān)健康需求或疾病、炎癥相關(guān)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及心血管/代謝疾病。

圖片來源：參考資料[1]

這也提示我們：甾體化學(xué)的價值，早已不只是“模擬天然激素”。在新的藥物研發(fā)環(huán)境下，它正在成為承載新機(jī)制、新功能和新分子模式的重要結(jié)構(gòu)平臺。

經(jīng)典四環(huán)骨架，仍是藥物創(chuàng)新的重要起點(diǎn)

甾體分子的典型結(jié)構(gòu)特征，是具有由A、B、C、D四個稠合環(huán)組成的四環(huán)骨架。這個結(jié)構(gòu)看似穩(wěn)定、剛性，卻擁有高度豐富的可修飾空間。

在甾體分子中，不同環(huán)系的氧化狀態(tài)、雙鍵位置、取代基類型以及取代基的α/β構(gòu)型，都會顯著影響其生物學(xué)功能。例如，在雌激素類甾體中，A環(huán)酚羥基對于維持雌激素活性至關(guān)重要；在Δ4-3-酮結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入1,2-雙鍵，可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素活性；在部分神經(jīng)活性甾體中，3β-甲基取代有助于增強(qiáng)其與GABAA受體之間的有利相互作用。B環(huán)和C環(huán)的修飾不僅能夠優(yōu)化受體親和力，也可能影響受體降解、藥理作用分離或代謝穩(wěn)定性等特征。D環(huán)則可容納多樣化側(cè)鏈，也是前藥設(shè)計的重要位點(diǎn)。

換句話說，甾體骨架并不是一個簡單的疏水四環(huán)結(jié)構(gòu)，而是一個高度壓縮的“空間信息載體”。在有限的三維結(jié)構(gòu)中，藥物化學(xué)家可以通過精準(zhǔn)修飾，調(diào)節(jié)受體結(jié)合、代謝穩(wěn)定性、組織分布、給藥方式和安全性窗口。

這也是甾體類藥物能夠持續(xù)演進(jìn)的重要原因之一。

早期甾體藥物更多聚焦于替代、增強(qiáng)或抑制體內(nèi)天然激素作用；而今天，甾體骨架既可以作為核受體調(diào)節(jié)劑和分子影像探針，也正在作為靶向遞送、偶聯(lián)藥物和新型分子設(shè)計中的功能模塊被探索。

過去25年，甾體藥物創(chuàng)新集中在哪些方向？

從2000年至2025年獲批的甾體藥物來看，甾體化學(xué)的臨床應(yīng)用主要沿著幾個方向持續(xù)拓展。

首先，性別相關(guān)疾病與生殖健康仍是甾體藥物重要的應(yīng)用場景之一。孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、雄激素受體（AR）等核受體，是甾體藥物設(shè)計的核心靶點(diǎn)。圍繞這些靶點(diǎn)，近年獲批的甾體類藥物在受體選擇性、給藥方式、組織作用和安全性方面持續(xù)優(yōu)化，覆蓋避孕、絕經(jīng)相關(guān)癥狀、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、前列腺疾病和痤瘡等多個適應(yīng)癥。

以乳腺癌治療為例，fulvestrant是具有代表性的甾體類選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。它并不只是簡單拮抗雌激素受體，而是通過阻斷共激活因子結(jié)合，并促進(jìn)ERα降解，從而干預(yù)ERα介導(dǎo)的信號通路。這一案例說明，甾體骨架不僅可用于構(gòu)建受體配體，也可通過結(jié)構(gòu)設(shè)計影響受體構(gòu)象和蛋白的后續(xù)命運(yùn)。

另一個值得關(guān)注的例子是fluoroestradiol F 18。它以雌二醇為核心結(jié)構(gòu)，在特定位點(diǎn)引入放射性同位素氟-18，用于PET成像，以輔助檢測復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的ER陽性病灶。這使甾體骨架不再只服務(wù)于治療，也可以成為輔助評估靶點(diǎn)表達(dá)和支持治療決策的重要工具。

▲Fulvestrant和fluoroestradiol F 18簡介（圖片來源：參考資料[1]）

第二，炎癥相關(guān)疾病仍是甾體藥物的重要陣地。糖皮質(zhì)激素長期以來是抗炎治療的代表性藥物，但傳統(tǒng)全身用藥可能帶來代謝紊亂、骨骼發(fā)育受影響、免疫抑制等不良反應(yīng)。因此，新一代甾體抗炎藥物的重要方向之一，是在保持抗炎活性的同時，盡可能改善安全性。

例如，ciclesonide和dexamethasone cipecilate體現(xiàn)了前藥設(shè)計與局部活化策略；fluticasone furoate則通過提升受體親和力、脂溶性和局部暴露等方式改善治療窗口。Vamorolone則代表了另一種方向：通過結(jié)構(gòu)修飾，旨在部分分離抗炎活性與傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)。

第三，神經(jīng)系統(tǒng)疾病正在成為甾體藥物創(chuàng)新的新興方向。過去，人們對甾體藥物的理解主要集中在內(nèi)分泌和免疫調(diào)節(jié)，但神經(jīng)活性甾體及其衍生物的臨床進(jìn)展正在改變這一認(rèn)知。

例如，brexanolone和zuranolone用于治療產(chǎn)后抑郁，ganaxolone則用于CDKL5缺乏障礙相關(guān)癲癇發(fā)作。這些藥物顯示，甾體分子可通過GABAA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)等機(jī)制影響神經(jīng)興奮性。綜述也特別指出，神經(jīng)甾體及其合成衍生物近年來呈現(xiàn)出加速臨床轉(zhuǎn)化趨勢。

第四，在心血管和代謝疾病領(lǐng)域，甾體骨架也在持續(xù)被重新設(shè)計。例如，圍繞礦物皮質(zhì)激素受體（MR）、法尼醇X受體（FXR）等靶點(diǎn)，研究者正在通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化提升選擇性和安全性。由于多類甾體相關(guān)靶點(diǎn)或受體在人體內(nèi)分布廣泛，且部分受體之間存在配體識別相似性，如何在療效、受體選擇性和組織選擇性之間取得平衡，成為這一領(lǐng)域的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

總體來看，過去25年的獲批藥物說明，甾體藥物并沒有停留在傳統(tǒng)激素治療時代。它們正在從“受體激動或拮抗”走向更復(fù)雜的功能調(diào)控，從單一治療作用走向診斷、遞送和新型分子模式的多元應(yīng)用。

從傳統(tǒng)小分子到新型分子模式：甾體骨架正在被重新定義

如果說早期甾體藥物的核心問題是“如何調(diào)節(jié)激素受體”，那么今天的甾體化學(xué)正在面對一個更加開放的問題：如何利用甾體骨架的結(jié)構(gòu)特征和生物學(xué)關(guān)聯(lián)，構(gòu)建具有全新功能的藥物分子？

這也是當(dāng)前甾體化學(xué)值得關(guān)注的趨勢之一。

一方面，許多經(jīng)典甾體激素受體，如ER、AR、PR、糖皮質(zhì)激素受體（GR）和MR，本身就是重要藥物靶點(diǎn)；此外，部分甾體衍生物還可作用于GABAA受體、FXR等其他靶點(diǎn)。通過對甾體骨架進(jìn)行精細(xì)修飾，研究者可以改變分子與受體的結(jié)合模式，在特定靶點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)激動、拮抗、受體降解或功能分離等不同藥理結(jié)果。

Fulvestrant就是這一思路的代表。它說明甾體分子可以不只是“占據(jù)受體”，還可以改變受體命運(yùn)。通過在甾體骨架上引入較長的疏水側(cè)鏈，fulvestrant能夠影響ERα構(gòu)象并誘導(dǎo)受體降解，也使甾體骨架成為構(gòu)建受體降解劑的一類重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

另一方面，甾體骨架也可以作為新型分子模式中的功能模塊。綜述提到，甾體結(jié)構(gòu)具有較高脂溶性，并且體內(nèi)存在甾體相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，因此甾體可與其他藥物偶聯(lián)，作為脂溶性調(diào)節(jié)單元或轉(zhuǎn)運(yùn)載體，用于調(diào)節(jié)理化性質(zhì)或?qū)崿F(xiàn)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)。

這為甾體化學(xué)打開了更廣闊的想象空間。

圖片來源：123RF

在新型偶聯(lián)和遞送策略中，甾體類活性分子可作為潛在載荷或功能模塊被探索。例如，綜述提到，ADC技術(shù)已被用于探索糖皮質(zhì)激素類抗炎藥物的靶向遞送；在蛋白降解靶向嵌合體等靶向蛋白降解策略中，雌二醇或地塞米松等甾體結(jié)構(gòu)也可作為識別ER、GR等核受體的配體模塊，用于構(gòu)建可誘導(dǎo)特定靶蛋白降解的雙功能分子。與此同時，在前藥設(shè)計和放射性示蹤劑開發(fā)中，甾體骨架的特定位點(diǎn)修飾也可用于調(diào)節(jié)活性釋放、代謝穩(wěn)定性，或?qū)崿F(xiàn)靶點(diǎn)表達(dá)可視化。

這些方向共同說明，甾體化學(xué)正在從傳統(tǒng)小分子藥物設(shè)計，走向更復(fù)雜的“結(jié)構(gòu)平臺化”應(yīng)用。

它不再只是一個藥效團(tuán)，也再只是天然激素類似物，而可能成為一個可被重新編程的分子模塊：既能貢獻(xiàn)靶點(diǎn)識別，也能影響分子性質(zhì)；既能用于治療，也能用于診斷；既能作為獨(dú)立藥物，也能嵌入偶聯(lián)藥物、降解劑、前藥和遞送系統(tǒng)之中。

正因?yàn)槿绱耍磥礴摅w化學(xué)的研發(fā)重點(diǎn)不只是發(fā)現(xiàn)一個新的受體配體，而是能否圍繞復(fù)雜結(jié)構(gòu)修飾、選擇性控制、代謝優(yōu)化、機(jī)制驗(yàn)證和可放大合成，建立系統(tǒng)化的研發(fā)能力。

經(jīng)典骨架背后的高門檻：甾體藥物研發(fā)為什么難？

甾體骨架的優(yōu)勢，也伴隨著明顯的研發(fā)難度。

首先，甾體分子通常具有剛性稠環(huán)骨架和多個連續(xù)手性中心。要在特定位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性和立體選擇性的氧化、還原、取代、側(cè)鏈引入或構(gòu)型調(diào)整，往往需要高度定制化的路線設(shè)計。一個看似微小的取代基變化，可能顯著改變受體親和力、選擇性、代謝穩(wěn)定性和安全性。

其次，甾體藥物的生物學(xué)作用復(fù)雜。不同甾體相關(guān)受體或靶點(diǎn)之間可能存在結(jié)構(gòu)和配體識別相似性，選擇性不足可能帶來脫靶效應(yīng)。綜述也指出，甾體藥物開發(fā)可能面臨高脂溶性、代謝位點(diǎn)復(fù)雜、受體選擇性不足、組織選擇性不足等挑戰(zhàn)；部分分子還可能因影響肝臟代謝過程或膽汁排泄而帶來肝臟安全性風(fēng)險。

第三，從早期發(fā)現(xiàn)到工藝放大并不容易。甾體類分子的早期研究常常需要快速獲得大量結(jié)構(gòu)多樣的類似物，用于構(gòu)效關(guān)系探索；而進(jìn)入候選分子優(yōu)化和后續(xù)開發(fā)階段后，又需要關(guān)鍵雜質(zhì)與代謝物的制備及結(jié)構(gòu)確證、同位素標(biāo)記、立體化學(xué)表征與絕對構(gòu)型確證、工藝開發(fā)和規(guī)模化交付等能力支持。

對于甾體類分子而言，“能合成”只是第一步。具有轉(zhuǎn)化價值的甾體化學(xué)平臺，需要同時具備復(fù)雜結(jié)構(gòu)構(gòu)建、區(qū)域與立體選擇性控制、路線優(yōu)化、放大研究和跨技術(shù)平臺協(xié)同能力。

面向復(fù)雜甾體分子創(chuàng)新，藥明康德提供系統(tǒng)化化學(xué)賦能

甾體類分子在內(nèi)分泌、腫瘤學(xué)及新型偶聯(lián)藥物等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，藥明康德研發(fā)化學(xué)服務(wù)部（Research Chemistry Services，RCS）構(gòu)建了覆蓋發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化到工藝開發(fā)與規(guī)模化生產(chǎn)的甾體化學(xué)綜合技術(shù)平臺。依托超過15年的甾體化學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)以及100余名專職科學(xué)家團(tuán)隊(duì)，RCS已累計合成1萬余種甾體化合物，在復(fù)雜多手性中心構(gòu)建與結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)修飾方面形成了深厚技術(shù)積累。平臺建立了20余種甾體手性中心構(gòu)建方法，并配套豐富的甾體起始原料與定制化路線設(shè)計能力，可高效支持從Hit-to-Lead、新結(jié)構(gòu)開發(fā)到聚焦化合物庫構(gòu)建等早期研究需求。

針對甾體分子結(jié)構(gòu)剛性強(qiáng)、區(qū)域與立體選擇性要求高的特點(diǎn)，RCS能夠通過路線開發(fā)、雜質(zhì)與代謝物合成、同位素標(biāo)記及絕對構(gòu)型解析等能力，實(shí)現(xiàn)候選分子的系統(tǒng)性研究與優(yōu)化。同時，平臺支持毫克級至公斤級的交付能力，并通過早期工藝開發(fā)與放大研究縮短開發(fā)周期。已有案例顯示，通過優(yōu)化合成路徑可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)步驟減少83%、項(xiàng)目周期縮短63%，顯著提升研發(fā)效率。

此外，RCS將甾體化學(xué)與創(chuàng)新治療模式開發(fā)深度結(jié)合，可支持基于甾體骨架的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、靶向蛋白降解劑、前藥及氮芥類分子設(shè)計與合成，并與分析服務(wù)、反應(yīng)條件篩選、重結(jié)晶平臺、流動化學(xué)、光氧化還原及電化學(xué)等技術(shù)協(xié)同運(yùn)行，實(shí)現(xiàn)從分子創(chuàng)新到可放大制造的無縫銜接。通過整合長期經(jīng)驗(yàn)、模塊化技術(shù)體系與跨平臺能力，甾體化學(xué)平臺能夠?yàn)榭蛻籼峁┓€(wěn)定、高效且可擴(kuò)展的化學(xué)賦能，助力復(fù)雜甾體及新型偶聯(lián)分子的研發(fā)與轉(zhuǎn)化。

經(jīng)典骨架的新周期

過去25年獲批甾體藥物的演進(jìn)說明，甾體化學(xué)并不是一個已經(jīng)完成使命的傳統(tǒng)領(lǐng)域。相反，隨著受體藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、合成方法學(xué)、分子影像和新型偶聯(lián)技術(shù)的發(fā)展，甾體骨架正在以更多方式參與新藥創(chuàng)新。

未來，甾體藥物研發(fā)的關(guān)鍵，可能不只是找到一個新的甾體類似物，而是如何在復(fù)雜結(jié)構(gòu)修飾、受體選擇性、代謝穩(wěn)定性、組織作用、分子模式創(chuàng)新和可放大制造之間取得平衡。

對于藥物研發(fā)企業(yè)而言，這需要的不僅是單一反應(yīng)能力，而是貫穿發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化、驗(yàn)證、工藝開發(fā)與交付的系統(tǒng)化化學(xué)平臺。

作為創(chuàng)新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德將持續(xù)通過獨(dú)特的“CRDMO”業(yè)務(wù)模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來突破性創(chuàng)新療法。

了解藥明康德研發(fā)化學(xué)服務(wù)部如何賦能藥物研發(fā)，請長按掃描上方二維碼，與藥明康德研發(fā)化學(xué)服務(wù)部聯(lián)系

參考資料：

[1] Zhu et al., (2026). Approved Steroidal Drugs (2000?2025): A Medicinal Chemistry

Perspective. J. Med. Chem., https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03005

[2] Steroid Chemistry. Retrieved May 12, 2026, from https://rcs.wuxiapptec.com/wp-content/uploads/RCS_Steroid-Chemistry_20251203.pdf

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