AI對于生物學，早就不只是AlphaFold了……

“21世紀是生命科學的世紀”，不知道曾經是誰提出了這個概念。

從這幾年的勢頭看起來，21世紀，應該也是人工智能（AI）的世紀。前腳是2016年會下圍棋的AlphaGO，后腳是2021年震驚結構生物學的AlphaFold2，再到如今可能影響數十億人工作和生活的ChatGPT。

AI，已經開始創造各種新的歷史了。

這幾年最火的幾個AI（左圖為AlphaGO紀錄片海報，右上圖為AlphaFold預測完全部序列蛋白質結構的數據庫，右下圖是OpenAI官網對ChatGPT的介紹）

而這其中，對生命科學震撼最大的要屬當然是前兩年的AlphaFold2：超高準確度的蛋白質結構預測能力，幾乎完全改寫了結構生物學的研究方式，也讓相關的生物學研究更加便利。

但是，你要是以為生命科學里的AI只有AlphaFold，那你就大錯特錯了。

從預測到創造，AI要顛覆蛋白質世界！

不過要展開聊生命科學里的AI，蛋白質結構預測還是繞不過去的話題。

自從2021年DeepMind公司推出了AlphaFold2，和華盛頓大學開發出的RoseTTAFold這兩項充滿代表性的蛋白質預測工具之后，這個領域就變得一發不可收拾了。

首先是持續發力的AlphaFold2。

正式發布后只過了半年多，2022年7月，DeepMind公司的CEO，杰米斯·哈薩比斯 (Demis Hassabis)就在新聞發布會宣布：我們已經掌握了“整個蛋白質世界”（The entire protein universe）——AlphaFold馬不停蹄地運轉，成功完成了現有蛋白質數據庫中全部2.14億種蛋白質的結構預測。

DeepMind公司CEO，杰米斯·哈薩比斯 (Demis Hassabis) | 圖源：Jung Yeon-Je/AFP/Getty

2.14億種蛋白質中，有35%被評估為高度準確，雖然這個數字看起來不高，但是按照目前實驗檢測的水平，全部做完也就差不多這個水平——更何況，截至目前實驗檢測花了幾十年也只測出了14萬種。

這些蛋白質結構，也已經發布在AlphaFold和歐洲生物信息學研究所 (EMBL-EBI)建立的數據庫中，供科研工作者們使用（https://alphafold.ebi.ac.uk/，前文圖）。

但這也只是AI在蛋白質領域發力的開始。

我們知道，蛋白質是由DNA轉錄、翻譯形成的，而DNA測序也遠比蛋白質測序更加快速、價格更低。因此，DNA數據庫的數據量遠比蛋白質數據庫多。這多出來的，很關鍵的一部分，叫做宏基因組（Metagenome）。

在過去幾年，科學家們從野外等特殊環境，比如土壤、海洋、腸道等等，直接通過測序得到了成千上萬種未知，且無法培養的微生物DNA信息，也就是所謂的宏基因組。

宏基因組產生的過程 | 圖源：Wooley JC, 2010.

僅在DeepMind公司宣布完成了“整個蛋白質世界”三個月后，2022年10月，Meta公司（原名Facebook）就拓寬了這個“蛋白質世界”的邊界（‘dark matter’ of the protein universe）——他們利用自己開發的大型語言模型算法ESMFold，預測了6.17億種來自宏基因組信息的微生物蛋白質結構。

ESMFold算法的準確度雖然略遜于AlphaFold，但它的優勢在于能以60倍于AlphaFold的速度去預測短序列蛋白質的結構，這就使得它在預測結構相對簡單的微生物蛋白質上有了很大的優勢。

6.17億種蛋白質結構的全覽

| 圖源：ESM Metagenomic Atlas

這讓人不禁好奇，差不多全預測完之后，AI下一步會在蛋白質結構上做些什么？沒過幾天，AI又開始顛覆生物學家的認知了——創造蛋白質。

這其實是一個和蛋白質結構預測剛好相反的問題：蛋白質結構預測是從序列到結構，而創造蛋白質是要求從我們希望得到的結構，反推出合適的蛋白質序列。過去這是個計算量巨大的工作，現在AI也能完成了。

四種目前常用的設計蛋白質策略 | 圖片翻譯自：Nature

相比于大批量預測蛋白質結構，創造蛋白質的目的就更加明確——我們希望能創造出自然界不存在，但是對人類非常有用的蛋白質。

實際上，目前大部分嘗試設計都很精彩，但是實驗驗證階段就不那么順利了——AI設計出來的蛋白質結構，往往不能像預期的那樣被正確表達、合成出來。

不過設計蛋白質的嘗試還在不斷進步和迭代，可能在不遠的將來就能夠出現在我們的日常生活里。例如最新的研究中，利用ProteinMPNN和RoseTTAFold方法設計出來的蛋白質，不僅在自然界完全不存在，并且大大提高了這些蛋白質結構的穩定性，預計在未來會被用作疾病治療的抗原抗體，或者生物化學反應所需的生物酶。

蛋白質設計的過程，通過不斷改變序列讓蛋白質結構趨于穩定（結構的穩定基于AlphaFold預測，越紅代表越不穩定，越藍代表越穩定） | 圖源：Nature

AI會取代我們的大腦嗎？

在生命科學研究中，還有一個難以攻克的問題：如何解讀意識？我們的大腦有數十億個神經元，它們組成的網絡連接錯綜復雜，現有的神經科學研究雖然成果累累，但是仍然不知道人類是怎么思考的。

那，AI可以做到嗎？

也許馬上就可以了。

功能核磁共振技術（fMRI）可以檢測到當我們在做某件事情時大腦血流的變化，來尋找被激活的大腦區域，在過去十幾年也被用于研究大腦各個腦區的具體功能。

這是fMRI的圖像，通過和靜息狀態的對比，研究者可以找到被激活的腦區（紅色標記） | 圖源網絡

隨著AI的發展，研究者近幾年開始了“逆向”推導：既然我們可以檢測到大腦的激活狀態，那么，是不是就可以通過激活狀態，來反向推出人在想什么呢？比如，可以復原出人類看到的東西？

于是研究者首先給志愿者看了成千上萬張不同的圖片，并測量、記錄他們腦區的激活狀態，作為AI的訓練集。之后再利用訓練出來的模型，來檢測AI推測人看到的、或者想象的圖片的能力。

實驗設計的流程，上圖為利用大量圖片構建訓練集，構建深度神經網絡模型；下圖則是基于模型，解析大腦信號產生的意識圖像 | 圖源：Koide-Majima N, 2023.

結果其實不算特別理想。因為fMRI數據比較少，無法構建足夠大的訓練集，雖然AI能形成一定的輪廓，但是也僅限于給出大概的形狀。

但是，如果給AI一點小小的文字提示輔助，它就能快速形成和真實圖像高度相似的結果！

第一列是志愿者看到的圖片，第二列（z）是單純基于大腦活動檢測AI生成的圖片，第三列（c）是單純基于文字信息AI做的圖片，第四列則是基于二三列的信息共同生成的結果，已經依稀可以分辨出原來圖片的樣子 | 圖源：Takagi Y, 2023.

第一行為真實照片，第二行則為AI基于大腦活動和文字提示形成的圖像 | 圖源：Takagi Y, 2023.

當然，這些研究的目的不是為了讓AI理解人類，而是希望通過AI分析的過程，更好地理解大腦運作的方式——比如研究者們計劃利用這套模型，在未來檢測動物的大腦活動，來看看動物們眼中的世界會是什么樣子的。

除此以外，研究者還嘗試讓志愿者想象一個畫面，再讓AI基于大腦活動來生成圖像。雖然得到的圖像更加抽象了，但是研究者認為這對于未來的心理學研究有很重要的意義。

三組圖像基于想象的腦活動預測的結果，第一行為2019年的研究，第二行為2023年的研究，可以看到算法的提升 | 圖源：Koide-Majima N, 2023.

AI早已深入生物醫學的方方面面

當我們走向更廣闊的生物醫學領域，你會發現，AI早就是個“老玩家”了。

比如在基因組學研究中，雖然科學家已經產生了海量的數據，包括基因組、轉錄組、表觀組等等，但這些分子層面的變化如何一步步影響到生物最終的表型？在過去，這個問題往往需要大量的實驗驗證。

而現如今，利用神經網絡的方法，研究者們已經開始嘗試基于DNA或RNA序列，預測其背后可能發生的各種各樣復雜的調控過程，甚至到表型最終形成的狀態。

基因調控是個復雜的問題，而研究者正在針對不同的調控過程利用AI進行預測，圖中是轉錄因子調控基因表達的過程 | 圖源：Novakovsky G, 2023.

另外，隨著人口的高度聚集，傳染病會以更高的頻率爆發，就好像最近三年肆虐全球的新冠病毒。

研究者正在考慮將AI引入到傳染病的監測過程當中——基于早期個別病例的檢測和發病情況，就可以快速預測、探知傳染病出現的可能性與位置，進而“扼殺”這些有害的細菌、病毒、真菌、寄生蟲等傳染病疫情暴發的苗頭。

AI在未來的傳染病檢測中可能有著核心且重要的地位 | 圖源：Agrebi S, 2020.

再者，近幾十年生物學研究與數據呈現出指數型增長的狀態——越來越多的生物學研究與知識不斷產出，但是很多研究者卻難以及時消化。而像ChatGPT這樣的語言模型，就能有效地挖掘這些海量生物學研究結果，甚至可以基于現有的各種結果提煉出新的結論（這其實是很多薈萃分析正在做的事情）。

事實上，以上提到的這些只不過是生物學研究中AI應用的冰山一角。

在《生命3.0》一書中，物理學家馬克斯·泰格馬克提出了一個很有意思的比喻：假設人類的各種能力分布在一副地形圖里，“算術”，“死記硬背”的能力在洼地里，而“下棋”在山麓上，“科學”和“藝術”在山頂，而人工智能就好像不斷漫上來的水面，會先把簡單的能力填充，并一步步努力向上。

那么現在，人工智能的浪潮已經漫過山麓，正在沖擊山頂了。

人類能力景觀圖 | 圖源：《生命3.0》

正如我們文章里展示的各個例子，站在山頂之一的生命科學，其實正在不斷被AI“挑戰”著。但目前來看，AI對于生命科學更多的不是取代，而是互相配合。

比如在AI最熱門的結構生物學領域，雖然AlphaFold和ESMFold已經預測完了世界上幾乎全部已知的蛋白質結構，但是只有大約三分之一是高度準確的。而那些不準確的其實就是結構生物學家們正在努力攻克的難題。

利用低溫冷凍電子顯微鏡和AlphaFold相互配合，預測出復雜的核孔蛋白結構 | 圖源：Fontana P, 2022.

綜合來看，至少在未來10-20年內，生命科學與AI更多的不是“挑戰者”與“被挑戰者”的關系，而是一種互相“合作”的配合關系——AI會是一項有效的工具，服務于科學研究與疾病治療。

你說更遠的未來？那可能是誰都不知道的世界了。

參考資料

• Callaway E. 'The entire protein universe': AI predicts shape of nearly every known protein[J]. Nature, 2022, 608(7921): 15-16.

• Lin Z, Akin H, Rao R, et al. Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model[J]. Science, 2023, 379(6637): 1123-1130.

• Callaway E. Scientists are using AI to dream up revolutionary new proteins[J]. Nature, 2022.

• Ferruz N, Heinzinger M, Akdel M, et al. From sequence to function through structure: deep learning for protein design[J]. Computational and Structural Biotechnology Journal, 2022.

• Wicky B I M, Milles L F, Courbet A, et al. Hallucinating symmetric protein assemblies[J]. Science, 2022, 378(6615): 56-61.

• Wang J, Lisanza S, Juergens D, et al. Scaffolding protein functional sites using deep learning[J]. Science, 2022, 377(6604): 387-394.

• Koide-Majima N, Nishimoto S, Majima K. Mental image reconstruction from human brain activity[J]. bioRxiv, 2023: 2023.01. 22.525062.

• Takagi Y, Nishimoto S. High-resolution image reconstruction with latent diffusion models from human brain activity[J]. bioRxiv, 2022: 2022.11. 18.517004.

• Novakovsky G, Dexter N, Libbrecht M W, et al. Obtaining genetics insights from deep learning via explainable artificial intelligence[J]. Nature Reviews Genetics, 2023, 24(2): 125-137.

• Agrebi S, Larbi A. Use of artificial intelligence in infectious diseases[M]//Artificial intelligence in precision health. Academic Press, 2020: 415-438.

• Fontana P, Dong Y, Pi X, et al. Structure of cytoplasmic ring of nuclear pore complex by integrative cryo-EM and AlphaFold[J]. Science, 2022, 376(6598): eabm9326.

•