《npj Flexible Electronics》山東大學：高強度水凝膠用于肌腱仿生組織修復！

山東大學 Kai Qian 等人，在《npj Flexible Electronics》上發布了一篇題為“High-strength mechanically gradient hydrogels via physical crosslinking for tendon-mimetic tissue repair”的研究論文。論文內容如下：

一、摘要

在組織工程領域，模仿肌肉 - 肌腱 - 骨骼力學梯度變化的生物仿生材料的制備仍面臨巨大挑戰，而采用簡單、環保的方法則更是難上加難。此類力學梯度對肩袖、跟腱等肌腱修復補片的應用極為關鍵，可防止應力遮擋，確保應力均勻分布，從而解決傳統修復中常見的應力集中問題。在本研究中，作者提出一種策略，即使在高含水量條件下也能實現高強度，支持可編程的模量/結構梯度，具有廣泛的適用性。以肩袖修復為模型系統，本研究成功實現了體內組織再生，并結合實時傳感能力，為康復方案提供定量數據。這些水凝膠展現出區域機械性能的精確調控與無縫界面過渡，模仿了天然組織的層級結構。這一方法不僅優于傳統手段，改善了愈合效果，還為康復訓練建立了定量化的標準。

二、背景介紹

生物組織復雜的層級結構體現了自然工程的卓越能力，其中異質層和跨越多個長度尺度的結構協同作用，促進了復雜的生理功能。這種兼具力學性能和微觀結構漸變的復雜架構，在生物材料與組織工程領域復制難度極高。對于承受負載的組織界面（如肩袖、跟腱和髕腱等諸多肌腱系統）來說，從柔軟肌肉到堅硬骨骼的無縫過渡對高效傳力和關節穩定至關重要。肌腱在力傳遞和關節活動中發揮著重要的機械作用，但其有限的再生能力使其容易受傷。肌腱撕裂的發生率因解剖位置而異，肩袖撕裂的報告發生率為6%–39%，跟腱為0.05%-0.5%，髕腱為0.5%。肩袖肌腱撕裂（RCT）的發生率還隨年齡和撕裂模式大幅變化，流行病學數據顯示其患病率在 6% - 39% 之間，60 歲以上患者更為多見。尤其是巨大撕裂（>5 厘米），因復雜的病理解剖和高復發率，給臨床帶來極大挑戰。目前修復策略多依賴各種縫合技術直接將肌腱固定于骨骼。但這些方法常導致錨定部位應力集中，引發 “琴弦效應”，修復失敗在所難免。傳統均質補片雖旨在加強修復效果，但未能有效解決這一問題。補片機械強度不足會再次斷裂，而過于堅硬則導致應力遮擋，引發補片下肌肉萎縮及其他并發癥，阻礙愈合（圖 1a、1b）。這些局限凸顯了對生物仿生補片的需求，它要能有效復制肌肉、肌腱和骨骼之間復雜的機械過渡，防止再撕裂，維持生理功能并促進愈合（圖 1c）。理想的補片應展現出機械性能的連續梯度，其強度過渡跨越多個數量級，以匹配從柔軟肌肉到堅硬骨骼的自然組織界面，同時集成感應能力以進行術后監測。

基于此，作者提出了一種新的定向退火鑄造（DAC）方法，用于制造力學性能可編程的漸變高強度水凝膠。這種方法能夠設計出力學性能與天然組織界面相匹配的補片，同時具備應變傳感功能，可在不引發炎癥的情況下增強監測能力（圖1d）。作者的方法通過對聚乙烯醇（PVA）水凝膠的結構進行空間調制來實現生物模擬，構建出具有不同密度和結晶度的取向多孔結構，從而實現仿生效果（圖1e）。該方法的主要創新之處在于其單元可編程性，能夠在前所未有的范圍內精確控制力學性能。這種廣泛的可編程性源于作者通過DAC方法實現的異常強大的力學性能，其拉伸應力上限可達43.5兆帕，斷裂應變達275%，斷裂韌性達1150千焦/平方米，楊氏模量達105.6兆帕。重要的是，作者的方法在多種材料系統中展現出通用性，能夠在沒有化學添加劑的情況下編程多種水凝膠系統的力學性能。這種可編程性適用于一維、二維和三維結構，使其潛在應用不僅限于肩袖修復，還可廣泛應用于各種生物制造場景。此外，DAC方法具有簡單、可擴展且不需要化學添加劑等關鍵優勢，使其有望用于大規模制造。所得水凝膠在一個單一的整體結構內展現出力學性能的連續梯度，緊密模仿天然組織界面。通過彌合合成材料與復雜生物結構之間的差距，作者的方法為開發下一代能夠更真實地復制天然組織復雜性的生物材料開辟了新途徑，有可能徹底變革組織工程和再生醫學的各個領域。

圖1 | 機械編程強水凝膠肩袖撕裂（RCT）貼片的示意圖。示意圖展示了通過縫合修復大規模肩袖撕裂（RCT）的過程：a 僅縫合，b 使用均勻貼片進行縫合，c 使用機械編程貼片進行縫合。d 機械編程強水凝膠肩袖撕裂（RCT）貼片及肩部運動監測的示意圖。e 機械編程水凝膠用于肩袖撕裂（RCT）貼片的結構示意圖。

三、內容詳解

3.1 機械可調控水凝膠的制備及其機械性能

圖2 | 機械編程強力水凝膠的DAC策略示意圖。a 采用DAC策略制造機械編程強PVA水凝膠的示意圖。b 不同聚合物包封厚度的PVA水凝膠的掃描電子顯微鏡（SEM）圖像。c 在編程DAC策略下水凝膠的機械和結構演變示意圖。d 導致PVA水凝膠結構和結晶度優化的DAC過程示意圖。

圖3 | MP-PVA水凝膠的機械性能。a 不同區域用不同顏色標記的MP-PVA水凝膠在30%應變下的光學拉伸照片。b 以模擬應力剖面展示區域性程序化MP-PVA在30%應變下的應力分布。c 不同PI包封厚度的MP-PVA水凝膠的拉伸應力-應變曲線。d 腱骨界面處的機械梯度。e 由MP-PVA水凝膠制備的肩袖撕裂（RCT）貼片在100%應變下的光學拉伸照片（軟硬區域用不同顏色標記）。f 在40%應變條件下，以0.2 Hz頻率進行連續500個加載-卸載循環的耐久性測試，測試對象為用MP-PVA水凝膠制備的肩袖撕裂（RCT）貼片。g 100 μm PI包封區域與400 μm PI包封區域界面掃描電子顯微鏡（SEM）圖像。h 將MP-PVA水凝膠貼片縫合到縫線上的縫線保持力測試，施加25 N力量，進行500個循環。

3.2 肩袖撕裂（RCT）貼片潛在應用的示范

圖4 | MP-PVA水凝膠作為RCT補丁的應用示范。a 在兔模型中使用RCT補丁修復大規模RCT。b 顯示使用縫合、H-PVA補丁和MP-PVA補丁進行大規模RCT重建手術的過程照片。c 評估使用縫合、MP-PVA補丁和H-PVA補丁修復的肩袖組織重建的照片。d 代表性的生物力學測試中使用MP-PVA水凝膠補丁、均勻補丁以及無補丁的RCT修復的力-位移曲線，觀察時間為4周。e H&E和馬松染色顯示在4周后用MP-PVA補丁處理的RCT補丁（區域B、I和T分別對應骨組織、界面和肌腱）。f 評估在兔體內植入補丁后28天的炎癥反應（**P值 < 0.01）。g 在體內實驗中監測肩關節活動特征的前臂伸展和后彎。

3.3 DAC技術的可擴展性

圖5 | DAC策略的應用開發。a 大面積二維機械編程水凝膠貼片的連續制造示意圖。b 機械編程水凝膠纖維的連續制造。c 胃壁層次結構的示意圖。d 定向退火鑄造的三維機械編程示意圖。e SEM圖像顯示了具有不同孔徑的三維水凝膠中區域A（0 μm PI）和區域B（100 μm PI）的截面微觀結構。

四、全文總結

現有水凝膠材料在達到界面骨骼端所需高強度的同時，難以兼顧軟組織端的適當柔順性，這進一步限制了其在全面模擬組織特性方面的有效性。本研究提出了一種綠色、通用且簡便的定向退火鑄造（DAC）策略，用于制備高強度且力學性能可編程的生物仿生水凝膠。DAC方法在空間選擇性編程方面的簡便性，能夠在一個水凝膠單元內無縫集成具有不同拉伸強度和模量的水凝膠模塊。通過一次性步驟，DAC在水凝膠的不同區域構建了差異化的定向多孔結構，從而實現了力學性能的顯著增強和局部精確調節。這種方法的一個關鍵特點是，在具有剛度梯度的相鄰區域之間保持了良好的界面連接特性。這種能力使得設計出能夠有效模擬肌腱 - 骨骼界面強度的生物仿生補片成為可能，為傳統的縫合范式提供了一種有前景的替代方案，并可能降低肩袖修復后肌腱再次撕裂的風險。DAC策略的多功能性不僅限于二維應用，還展示了一維和三維水凝膠材料力學性能編程的潛力。這種可擴展性使得創建復雜且生物仿生的力學梯度成為可能，從而更接近自然組織和器官中的層級結構。DAC過程無需額外試劑，從而提高了體內應用的生物相容性，同時展示了工業規模放大的潛力。一種連續生產模型已經開發出來，展示了大規模制造力學性能可編程且具有定制屬性的水凝膠的可行性。因此，DAC策略為全面的組織仿生開辟了新的途徑，為推動組織工程和再生醫學領域的發展提供了有力工具。

五、文獻信息

Zhu, H., Wang, C., Yang, Y. et al. High-strength mechanically gradient hydrogels via physical crosslinking for tendon-mimetic tissue repair. npj Flex Electron9, 53 (2025). DOI: 10.1038/s41528-025-00430-7