十年磨一劍：北大湖北校友劉森團隊在共價藥物發現領域取得重要研究進展

近日，湖北北大校友、湖北工業大學劉森教授及其團隊在共價藥物發現領域取得系列重要研究進展。

共價藥物是一類通過與蛋白質中特定氨基酸殘基形成共價鍵而持續調節目標蛋白質活性的藥物。2013年以前，因為擔心共價藥物的潛在毒性，科研人員通常有意規避共價藥物。但近十年的研究發現，與傳統非共價藥物相比，共價藥物具有作用時間長、有效劑量低、耐藥出現慢、作用靶點廣泛等優點。2013年，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）的首個共價藥物伊布替尼（ibrutinib）獲批上市，用于治療被套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病等。同年，首個ErbB家族蛋白共價抑制劑阿法替尼（afatinib）也獲批上市，用于治療具有表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌。自那以來，共價藥物受到了藥物發現領域的廣泛重視，成為藥物發現的熱點。近十年來，每年都有理性（有意）設計的共價藥物獲批上市，其中很多都是突破性藥物，如靶向被認為“不可成藥”致癌蛋白KRAS的首個藥物索托拉西布（sotorasib）、靶向新冠主要蛋白酶的奈瑪特韋（nirmatrelvir）、靶向斑禿關鍵酶JAK3和TEC激酶的利特昔替尼（ritlecitinib）等。

劉森教授團隊在國際上較早開展共價藥物的理性發現工作。2014年以前，共價藥物計算機輔助發現方法十分匱乏。劉森教授團隊在開展多胺代謝關鍵蛋白酶AdoMetDC（腺苷甲硫氨酸脫羧酶）的藥物發現研究中，借鑒蛋白質設計的思想，首次成功建立了AdoMetDC非共價抑制劑的高通量篩選（計算和實驗）流程（Scientifc Reports，20151），隨后近一步開發了首個基于非共價對接的共價藥物計算機輔助發現方法SCARdock，獲得了國內國際發明專利（ZL 201410530672.3; ZL 201410530674.2; ZL 201610257410.3; 意大利N. 10201700043484），并在AdoMetDC共價抑制劑的發現上得到成功驗證（Journal of Chemical Information and Modeling, 20162）。

近年來，劉森教授團隊持續圍繞SCARdock方法開展了系統性的改進和應用研究。2025年7月，團隊在藥物化學領域國際權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發表了題為“High-efficiency discovery and structure-activity-relationship analysis of non-substrate-based covalent inhibitors of S-adenosylmethionine decarboxylase”的研究論文3。該工作改進了SCARdock篩選流程，利用量化計算預測彈頭反應活性，成功發現了12個新型AdoMetDC共價抑制劑，將共價抑制劑篩選成功率從此前的16%提升至70%，大大降低實驗篩選成本，并首次探討了AdoMetDC非底物抑制劑的構效關系。結合此前的研究，團隊發現的AdoMetDC共價抑制劑一起形成了新的第四代AdoMetDC抑制劑。

2025年6月，團隊在生物有機化學領域國際知名期刊《Bioorganic Chemistry》上發表了題為“Discovery of new covalent inhibitors of monoacylglycerol lipase with the nitrile warhead via SCARdock”的研究論文4。該工作首次將SCARdock應用于靶向絲氨酸（Ser）殘基的共價抑制劑發現，并首次發現了針對單酰基甘油脂肪酶（MAGL）的新型含氰基彈頭共價藥物。

2025年9月，團隊在《Bioorganic Chemistry》上再次發表了題為“SUMO E1 covalent allosteric inhibitors modulate polyamine synthesis via the MAT2A-AdoMetDC axis”的研究論文5。該論文首次將SCARdock應用于靶向半胱氨酸（Cys）殘基和蛋白-蛋白相互作用界面的共價抑制劑發現，首次建立了相素化激活酶（SUMO E1）變構口袋共價抑制劑的計算機輔助篩選流程，并成功獲得了SUMO E1的新型共價變構抑制劑。該工作還進一步證明SUMO E1新共價抑制劑能干擾細胞內相素化途徑，導致甲硫氨酸腺苷轉移酶（MAT2A）的相素化水平降低，降低其產物腺苷甲硫氨酸（AdoMet）的水平。AdoMet是AdoMetDC的底物，團隊意外發現細胞內AdoMetDC的水平反饋性上升并促進了細胞內多胺的合成，最后證明SUMO E1 新型共價抑制劑與多胺合成抑制劑聯合使用對乳腺癌細胞有協同抑制作用。

此前，團隊還通過多個工作系統展示了SCARdock方法在不同藥物靶標上的廣泛適用性，探討了其在藥物重利用（drug repurpose）方面的應用潛力（Bioinformatics, 20206; Computational and Structural Biotechnology Journal, 20207; Frontiers in Pharmacology, 20208），并建立了免費的公共服務器（ACS Omega，20239）。

十年來，劉森教授團隊圍繞SCARdock開展的共價藥物發現工作在國際上引起了廣泛關注。SCARdock作為首個經過實驗驗證的基于非共價對接的共價藥物發現方法，被領域內國際同行廣泛引用和評論（Molecular Informatics, 201810; Trends in Pharmacological Sciences, 202011; Molecular Diversity, 202312; Communications Chemistry, 202513）。近日，劉森教授受邀在《生命的化學》期刊上發表了“基于非共價對接的共價藥物發現”一文，對SCARdock相關進展進行了系統綜述14。

劉森教授團隊主要開展藥物發現、蛋白質設計、多胺代謝調控等研究，團隊艾元寶博士、王娟萍博士、宋旗博士等在以上工作中也做出重要貢獻。劉森教授為湖北省生物信息學會創始人之一并擔任第一屆、第二屆副理事長，同時還擔任諾貝爾獎獲得者David Baker領導的國際蛋白質設計聯盟（Rosetta Commons）兼職PI、國際多胺研究組織（IPF ONLUS）顧問委員、中國生物信息學會（籌）生物信息與藥物發現專委會委員、湖北省生物化學與分子生物學會常務理事等學術職務。

主要文獻：

1.Liao, C., Wang, Y., Tan, X., Sun, L., and Liu, S. (2015). Discovery of novel inhibitors of human S-adenosylmethionine decarboxylase based on in silico high-throughput screening and a non-radioactive enzymatic assay. Sci Rep 5, 10754. https://doi.org/10.1038/srep10754.

2.Ai, Y., Yu, L., Tan, X., Chai, X., and Liu, S. (2016). Discovery of Covalent Ligands via Noncovalent Docking by Dissecting Covalent Docking Based on a “Steric-Clashes Alleviating Receptor (SCAR)” Strategy. J. Chem. Inf. Model. 56, 1563–1575. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.6b00334.

3.Ai, Y., Xu, S., Zhang, Y., Liu, Z., and Liu, S. (2025). High-efficiency discovery and structure–activity-relationship analysis of nonsubstrate-based covalent inhibitors of S -adenosylmethionine decarboxylase. J. Med. Chem., acs.jmedchem.4c03191. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03191.

4.Wang, J., Shi, X., Wang, J., Zheng, Q., Shao, P., and Liu, S. (2025). Discovery of new covalent inhibitors of monoacylglycerol lipase with the nitrile warhead via SCARdock. Bioorganic Chemistry, 108378. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.108378.

5.Zhang, S., Li, J., Wang, Z., Jiao, Y., Shi, X., Ai, Y., Wang, J., and Liu, S. (2025). SUMO E1 covalent allosteric inhibitors upregulate polyamine synthesis via the MAT2A-AdoMetDC axis. Bioorg. Chem. 164, 108930. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2025.108930.

6.Liu, S., Zheng, Q., and Wang, Z. (2020). Potential covalent drugs targeting the main protease of the SARS-CoV-2 coronavirus. Bioinformatics 36, 3295–3298. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btaa224.

7.Li, Q., Wang, Z., Zheng, Q., and Liu, S. (2020). Potential clinical drugs as covalent inhibitors of the priming proteases of the spike protein of SARS-CoV-2. Computational and Structural Biotechnology Journal 18, 2200–2208. https://doi.org/10.1016/j.csbj.2020.08.016.

8.Zhang, Y., Zheng, Q., Zhou, Y., and Liu, S. (2020). Repurposing Clinical Drugs as AdoMetDC Inhibitors Using the SCAR Strategy. Front. Pharmacol. 11, 248. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00248.

9.Song, Q., Zeng, L., Zheng, Q., and Liu, S. (2023). Scardock: a web server and manually curated resource for discovering covalent ligands. ACS Omega 8, 10397–10402. https://doi.org/10.1021/acsomega.2c08147.

10.Sotriffer, C. (2018). Docking of Covalent Ligands: Challenges and Approaches. Molecular Informatics 37, 1800062. https://doi.org/10.1002/minf.201800062.

11.Bianco, G., Goodsell, D.S., and Forli, S. (2020). Selective and Effective: Current Progress in Computational Structure-Based Drug Discovery of Targeted Covalent Inhibitors. Trends in Pharmacological Sciences 41, 1038–1049. https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.10.005.

12.Oyedele, A.-Q.K., Ogunlana, A.T., Boyenle, I.D., Adeyemi, A.O., Rita, T.O., Adelusi, T.I., Abdul-Hammed, M., Elegbeleye, O.E., and Odunitan, T.T. (2023). Docking covalent targets for drug discovery: stimulating the computer-aided drug design community of possible pitfalls and erroneous practices. Mol Divers 27, 1879–1903. https://doi.org/10.1007/s11030-022-10523-4.

13.Holcomb, M., Llanos, M., Hansel-Harris, A., and Forli, S. (2025). Structure-based rational design of covalent probes. Commun. Chem. 8, 242. https://doi.org/10.1038/s42004-025-01606-y.

14. 艾元寶，邵培培，黃雪梅，劉森 (2025). 基于非共價對接的共價藥物的發現. 生命的化學. DOI: 10.13488/j.smhx.20250465.

轉載自：湖北省生信學會