有望打破“無藥可治”僵局！新型小分子為肝纖維化帶來治療轉機

編者按：肝纖維化是一種可演變為肝硬化和肝癌的慢性疾病，但目前仍缺乏特異性治療藥物。近年來，PDE5成為備受關注的抗纖維化潛在靶點。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德以“一體化、端到端”的CRDMO模式，持續為包括肝纖維化在內的肝臟疾病療法提供賦能，助力全球合作伙伴的創新療法加速上市。本文將介紹PDE5抑制劑的作用機制與前沿進展。

肝纖維化是一種以細胞外基質（ECM）異常沉積為特征的病理狀態，可逐步進展為肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝癌。作為全球性的健康問題，肝纖維化不僅嚴重威脅患者的預后與生活質量，也給公共衛生體系帶來沉重負擔。然而，至今仍無獲批的特異性抗纖維化藥物，肝纖維化的臨床治療手段有限。

肝纖維化的發生與發展是一個復雜的動態過程，涉及多種細胞類型與信號通路的協同調控。其中，肝星狀細胞是肝臟中合成ECM的主要細胞類型，其異常激活驅動了纖維化的發生。近年來，隨著對其分子機制的深入了解，靶向關鍵信號節點以阻斷或逆轉纖維化進程，成為藥物研發的重要方向。其中，一氧化氮（NO）/cGMP信號通路因在維持肝臟穩態、調控肝星狀細胞激活及炎癥反應中的關鍵作用而備受關注。

圖片來源：123RF

既往研究表明，在肝損傷與纖維化過程中，機體可通過增強NO的生成來抵御組織損傷。NO的增多可以提升細胞內環磷酸鳥苷（cGMP）水平，從而激活下游cGMP依賴性蛋白激酶（PKG）。根據動物實驗，PKG的過表達或藥理性激活可有效減輕腎臟纖維化，而

PKG1

磷酸二酯酶5（PDE5）是特異性降解cGMP的關鍵酶，PDE5抑制劑能夠提升細胞內cGMP濃度，從而激活包括PKG在內的下游抗纖維化信號。近年來，PDE5抑制劑的抗肝纖維化作用已在多項研究中得到驗證，為肝纖維化治療提供了新的依據。

如今，科學家們正致力于開發兼具高選擇性、高溶解度與優良安全性的新型PDE5抑制劑。近期，一項研究通過系統的藥物化學優化，在先導化合物基礎上獲得了具備優異水溶性與理化性質的新型PDE5抑制劑。

圖片來源：123RF

體外研究表明，該候選化合物在低濃度下即可有效抑制關鍵促纖維化因子誘導的細胞活化，顯著降低多種纖維化標志物的表達水平。在機制上，該化合物能激活NO/cGMP/PKG信號通路，并抑制多條關鍵的促纖維化信號傳導通路。

在動物模型中，該化合物口服給藥表現出良好的治療效果，顯著改善了肝臟組織損傷、改善肝功能、減輕炎癥反應并抑制異常基質沉積。特別值得注意的是，其在低劑量下的療效便優于高劑量的傳統對照藥物，顯示出潛在的治療優勢。

綜合來看，該候選化合物兼具優異的溶解性、靶點特異性和顯著的抗纖維化活性，為肝纖維化新型治療藥物的開發提供了極具潛力的候選分子。根據論文公開信息，藥明康德為該研究提供了賦能。期待全新PDE5抑制劑的突破能為肝纖維化患者帶來安全高效的新療法。

參考資料：

[1] T. Kisseleva, D. Brenner, Molecular and cellular mechanisms of liver fibrosis and its regression, Nat Rev Gastro Hepat. 18 (3) (2021) 151–166.

[2] K. B¨ottcher, M. Pinzani, Pathophysiology of liver fibrosis and the methodological barriers to the development of anti-fibrogenic agents, Adv. Drug Deliv. Rev. 121 (2017) 3–8

[3] R.F. Schwabe, I. Tabas, U.B. Pajvani, Mechanisms of fibrosis development in nonalcoholic steatohepatitis, Gastroenterology 158 (7) (2020) 1913–1928.

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