致敬時代丨從“切不完”的腫瘤，到多數(shù)患者腫瘤縮小或停止生長！新藥研發(fā)為這類患者帶來新生

編者按：2025年，藥明康德迎來創(chuàng)立25周年的重要里程碑。值此契機(jī)，我們向所有與我們共同書寫產(chǎn)業(yè)變革篇章的科學(xué)家、醫(yī)藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學(xué)與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運(yùn)。

四分之一個世紀(jì)的堅(jiān)守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續(xù)心懷感恩與敬畏，依托獨(dú)特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

在這個世界上，有一群罹患罕見疾病的人，他們自幼便活在一個難以擺脫的陰影之下——全身的神經(jīng)可能在任何時候長出腫瘤。這些腫瘤或許很小，卻數(shù)量眾多；也可能體積巨大，長在面部導(dǎo)致毀容，或影響骨骼發(fā)育，引發(fā)骨折與脊柱彎曲。還有些腫瘤生長在更危險的位置，例如脊髓，可能導(dǎo)致癱瘓；或出現(xiàn)在血管、動脈周圍，直接危及生命。

這一疾病的名稱就是神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis，NF）。據(jù)估算，全球共有約400萬NF患者。

在很長一段時期的歷史長河中，NF患者的治療選擇非常有限，患者經(jīng)常陷入“無藥可用”的境地。近幾年來，隨著研究的突破，陸續(xù)有新藥獲批上市治療NF，為患者帶來生命的曙光。

圖片來源：123RF

當(dāng)前，還有許許多多像NF一樣的罕見病面臨無藥可用的窘境，需要生物醫(yī)藥生態(tài)圈協(xié)同創(chuàng)新。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年來憑借一體化、端到端的CRDMO平臺，通過技術(shù)創(chuàng)新、高效協(xié)同和全流程服務(wù)，持續(xù)為合作伙伴的罕見病新藥研發(fā)提供關(guān)鍵支持。在這一過程中，藥明康德也見證了全球醫(yī)藥行業(yè)為罕見病患者帶來突破性療法的持續(xù)努力。

腫瘤瘋長，向全身器官伸出“觸手”

18世紀(jì)末，英國醫(yī)生Mark Akensidi記錄了一位綽號“疣人”的病例，患者表現(xiàn)出皮膚結(jié)節(jié)、腿部斑塊、褥瘡、瘙癢和頭部異常增大等癥狀。這被普遍認(rèn)為是文獻(xiàn)中最早可追溯的NF詳細(xì)病例。

隨后，臨床醫(yī)生在更多病例中發(fā)現(xiàn)患者全身多發(fā)性腫瘤，并注意到其與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)。科學(xué)家由此引入“神經(jīng)瘤”（neuroma）概念，強(qiáng)調(diào)這類腫瘤對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的累及。

此后數(shù)十年間，研究人員如“盲人摸象”般逐步拼湊出該疾病的全貌：腫瘤可在身體不同部位出現(xiàn)，并逐漸侵犯皮膚、視力、脊柱及內(nèi)臟等多個器官。

直至1882年，德國病理學(xué)家Friedrich Daniel von Recklinghausen系統(tǒng)描述了兩例全身多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病，全面闡述了其臨床表現(xiàn)與病理特征，并首次提出NF是一個獨(dú)立的疾病。他進(jìn)一步假設(shè)，這些腫瘤起源于神經(jīng)鞘和神經(jīng)叢的結(jié)締組織，為此后的研究提供重要依據(jù)。鑒于此，NF在很長一段時間內(nèi)又被稱為“von Recklinghausen綜合征”。

盡管當(dāng)時對NF的認(rèn)知尚不充分，但該疾病對患者生活的嚴(yán)重影響已引起廣泛關(guān)注。1884年，一位醫(yī)生記錄了他22歲的NF患者Joseph Merrick的境遇——因頭部腫瘤和畸形飽嘗旁人的冷眼及生活的苦難。經(jīng)典電影《象人》（The Elephant Man）正是以他為原型。

隨著研究深入，NF的更多特征逐漸明確：這是一種遺傳性罕見病，患者全身神經(jīng)可能生長腫瘤。部分幸運(yùn)的患者腫瘤生長緩慢，不引發(fā)危及生命的并發(fā)癥；但相當(dāng)一部分患者會出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNs）。PNs在兒童期和青春期生長最快，可廣泛浸潤周圍組織，導(dǎo)致顯著容貌改變和功能障礙，致殘、致畸，甚至可能惡變、直接威脅生命。

NF患者臨床表現(xiàn)差異大，疾病進(jìn)展不一，為診斷與分型帶來挑戰(zhàn)。早期科學(xué)家曾將其分為多達(dá)8種類型。直至1987年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）確立了基于臨床特征的NF1與NF2診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管后續(xù)有所修訂，該標(biāo)準(zhǔn)至今仍是NF臨床診斷的核心依據(jù)。

目前已知，NF1是NF中最常見的類型，占NF總數(shù)的95%以上，其多在兒童期確診，腫瘤常生長于皮膚和皮下，典型表現(xiàn)為體表出現(xiàn)6個以上牛奶咖啡斑。NF2常在青少年時期確診，因腫瘤多首發(fā)于雙側(cè)前庭神經(jīng)，患者通常以耳鳴或耳聾為早期表現(xiàn)，皮膚表現(xiàn)較少。此外，后續(xù)研究還發(fā)現(xiàn)一種更為罕見的分型——神經(jīng)鞘瘤病（SWN），它起源于施萬細(xì)胞，腫瘤可生長于脊髓及其他任何神經(jīng)組織，常引發(fā)難以控制的劇烈疼痛。

雖然科學(xué)家早已明確了NF的臨床特征，臨床卻長期缺乏有效治療手段，早期主要集中在處理并發(fā)癥上。外科手術(shù)是當(dāng)時為數(shù)不多的選擇之一，但由于腫瘤緊鄰甚至包裹神經(jīng)，切除難度極大，風(fēng)險不亞于疾病本身。更令人沮喪的是，術(shù)后腫瘤總會“卷土重來”、重新生長，而傳統(tǒng)的放療和化療對此類腫瘤也收效甚微。

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直到數(shù)百年后，隨著靶向治療的快速發(fā)展，針對NF的新藥研發(fā)逐步取得突破，多款創(chuàng)新藥獲批上市，苦苦等待的患者終于看到了希望的曙光。

發(fā)現(xiàn)阻止腫瘤生長的關(guān)鍵線索

2020年，一款名為Koselugo（司美替尼，selumetinib）的新藥獲美國FDA批準(zhǔn)上市，成為NF治療領(lǐng)域的一個重要里程碑。

Koselugo的研發(fā)始于對NF遺傳機(jī)制的深入探索。盡管科學(xué)家們早已認(rèn)識到NF是一種遺傳性疾病，但直到1990年，兩個獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)才成功鑒定出與該疾病相關(guān)的基因，分別命名為

NF1

NF2

研究很快揭示，NF1基因編碼一種名為神經(jīng)纖維瘤蛋白的大型蛋白質(zhì)，該蛋白作為腫瘤抑制因子，通過負(fù)向調(diào)控RAS信號通路來發(fā)揮作用。RAS信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是調(diào)控細(xì)胞生長與分裂的關(guān)鍵途徑，其活性依賴于RAS在“開啟”和“關(guān)閉”狀態(tài)間切換，正常情況下，神經(jīng)纖維瘤蛋白有助于將RAS維持在關(guān)閉狀態(tài)；但

NF1

這一機(jī)制為NF1型（占NF絕大多數(shù)）患者的治療提供了關(guān)鍵線索：通過調(diào)節(jié)RAS通路或許可以開發(fā)靶向療法。

2001年前后，一系列臨床試驗(yàn)陸續(xù)啟動。來自美國國家癌癥研究所（NCI）的科學(xué)家們測試了多款創(chuàng)新療法，這些創(chuàng)新療法針對RAS本身或RAS信號通路中的其他關(guān)鍵蛋白質(zhì)。然而現(xiàn)實(shí)給熱情滿滿的科學(xué)家潑了冷水——除聚乙二醇干擾素能通過抑制血管生成表現(xiàn)出一定效果外，其余藥物均未能顯著延緩PNs的生長或?qū)崿F(xiàn)腫瘤縮小。

研究人員不得不重新回到PN疾病本身尋找答案。當(dāng)針對NF1的治療試驗(yàn)剛剛起步時，科學(xué)家們對疾病本身的認(rèn)知尚不充分——他們尚未掌握患者腫瘤的生長速度、生長時機(jī)，以及是否可能在無干預(yù)情況下自行縮小。研究者們意識到，不了解NF1的自然史，他們無法設(shè)計(jì)出理想的臨床試驗(yàn)。

為此，2008年，NCI的科學(xué)家們啟動了“NF1患者自然史研究”。與關(guān)注藥物療效的干預(yù)性試驗(yàn)不同，該研究聚焦于疾病本身的發(fā)展軌跡，系統(tǒng)追蹤PNs及其他NF1相關(guān)腫瘤的生長模式，并評估患者的疼痛程度、聽力、身體能力以及認(rèn)知功能等臨床特征。

這項(xiàng)自然史研究帶來了多項(xiàng)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。例如，PNs在患者年幼時生長迅速，至青春期和青年階段趨于緩慢，在成年后甚至可能出現(xiàn)萎縮。這一認(rèn)識為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的設(shè)定提供了重要依據(jù)：對于成人試驗(yàn)，不宜使用阻止腫瘤生長作為療效指標(biāo)，因?yàn)槌扇四[瘤本身通常不再持續(xù)生長；相反，對于兒童，阻止生長則可能作為合理的療效終點(diǎn)指標(biāo)。

▲司美替尼分子結(jié)構(gòu)（圖片來源：PubChem）

2011年時，針對NF1患兒仍無有效療法。NCI團(tuán)隊(duì)及其合作者決定測試司美替尼，這是一種能阻斷RAS通路中一種名為MEK的蛋白質(zhì)的靶向藥物，最初被開發(fā)用于治療黑色素瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌等癌癥。

這項(xiàng)名為SPRINT（司美替尼治療兒童NF研究）的1期研究招募了24名兒童。令人欣喜的是，司美替尼使大多數(shù)患者的腫瘤縮小了！同時，這款創(chuàng)新療法也相對安全。與此同時，其他研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)，在NF小鼠模型中抑制MEK的活性可以縮小腫瘤，進(jìn)一步印證了MEK抑制劑治療PNs的潛力。科學(xué)家們也由此推斷，在NF患者中，MEK是RAS信號通路上的關(guān)鍵蛋白，抑制其活性可有效阻止腫瘤細(xì)胞的瘋狂生長。

基于1期SPRINT研究取得的成果，2015年研究團(tuán)隊(duì)啟動了一項(xiàng)規(guī)模更大的司美替尼2期SPRINT研究，這項(xiàng)研究還納入了患者報(bào)告結(jié)局（PRO）——PRO涵蓋了患者的疼痛、身體功能、毀容情況以及生活質(zhì)量等方面。

最終的結(jié)果令人振奮。接受司美替尼治療的患者總緩解率（ORR）達(dá)到66%，所有患者均為部分緩解；82%的患者緩解持續(xù)時間達(dá)到了12個月或更長。此外，超過半數(shù)的參與者還報(bào)告疼痛減輕，感覺更有力氣。一些患者也能夠停止使用阿片類藥物和其他止痛藥。

2020年4月，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)Koselugo上市，治療2歲及2歲以上的NF1兒童患者，這些患者攜帶有表現(xiàn)出癥狀和/或進(jìn)行性、不能通過手術(shù)治療的PNs。在此階段，NF1自然史研究成果為FDA批準(zhǔn)該項(xiàng)申請也提供了很關(guān)鍵的依據(jù)。在自然史研究中，大多數(shù)患者腫瘤在生長。很明顯，司美替尼顯著改變了NF1的自然病程。

新藥研發(fā)為更多NF患者帶來新生

Koselugo的獲批為患者帶來新生的希望，也為后續(xù)更多新藥的研發(fā)樹立了成功的先例。盡管已有獲批藥物，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足NF患者大量迫切的臨床需求，促使了更多研究探索的推進(jìn)。

Koselugo之后，目前還有另外兩款MEK抑制劑獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療NF。

2025年2月，口服別構(gòu)小分子MEK抑制劑Gomekli（mirdametinib）獲FDA批準(zhǔn)上市，成為首個獲批可同時用于治療成人和兒童NF1-PN的藥物。在2b期研究中，Gomekli達(dá)到了ORR主要終點(diǎn)，成人患者的ORR為41%，兒童患者的ORR為52%。此外，在確認(rèn)獲得緩解的患者中，88%的成人和90%的兒童患者的緩解持續(xù)時間至少為12個月，而50%的成人患者和48%的兒童患者的緩解持續(xù)時間至少為24個月。

2025年5月，MEK抑制劑復(fù)邁寧（蘆沃美替尼，luvometinib）獲中國NMPA批準(zhǔn)上市，適用于2歲及2歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN兒童及青少年患者。這款新藥獲批適應(yīng)癥拓展至NF青少年患者，為更多的患者帶來新的治療選擇。今年6月，復(fù)邁寧用于治療NF1-PN的2期臨床研究兒童隊(duì)列的最新數(shù)據(jù)已公布。研究結(jié)果令人振奮：研究者評估的ORR為60.5%，全部為部分緩解；疾病控制率達(dá)到100%，意味著所有患者腫瘤停止生長或縮小；整體而言，平均腫瘤體積較基線減少30.7%；此外，還有78.6%的患兒實(shí)現(xiàn)疼痛完全緩解。

圖片來源：123RF

與此同時，目前全球范圍內(nèi)還有20多款新藥在臨床研究階段評估治療NF的潛力，涵蓋傳統(tǒng)小分子、分子膠、抗體、溶瘤病毒藥物等。作用機(jī)制方面，這些新藥以靶向MEK和RAS信號通路其他蛋白質(zhì)為主，同時也涉及ALK、VEGF以及一些免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)。新藥研發(fā)之外，還有諸多創(chuàng)新技術(shù)正在致力于改變患者的治療現(xiàn)狀，比如通過創(chuàng)新診斷技術(shù)更好地區(qū)分良性腫瘤、可疑病變和惡性周圍神經(jīng)鞘瘤，為制定個體化治療提供依據(jù)。

曾經(jīng)，“切不干凈”的腫瘤讓數(shù)百萬家庭陷入絕望；如今，科學(xué)的力量正在改寫這些患者的命運(yùn)。雖然徹底治愈NF還有很長的路要走，但這些新藥的出現(xiàn)，讓希望的曙光變得越來越近。

生態(tài)圈合力推動創(chuàng)新，為患者帶來更多希望

神經(jīng)纖維瘤病是眾多罕見病類型之一，其治療突破也是罕見病藥物研發(fā)中一個鼓舞人心的范例。這些創(chuàng)新藥的誕生是全球生物醫(yī)藥生態(tài)圈的協(xié)同合作和共同努力的結(jié)晶。以Koselugo為例，這款新藥最終得以獲批的背后，不僅有NCI等學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)的推動，更凝結(jié)了藥企、臨床研究機(jī)構(gòu)、基金會、患者團(tuán)體、監(jiān)管機(jī)構(gòu)等創(chuàng)新生態(tài)圈各環(huán)節(jié)的共同智慧。再如Gomekli，這款新藥也是由兒童腫瘤基金會（CTF）從實(shí)驗(yàn)室里“挖”出來的“潛力選手”，并與新藥研發(fā)公司SpringWorks Therapeutics合作研發(fā)，不斷推動這款療法來到患者身邊。

破解罕見病新藥研發(fā)困境，需要全球生物醫(yī)藥生態(tài)圈的持續(xù)協(xié)同合作和共同努力。罕見病并不“罕見”。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約有6000多種罕見病，患者總數(shù)超3億人——每不到20人中就有一人罹患罕見病。而目前，僅不到5%的罕見病像NF一樣擁有有效的治療方法。

面對挑戰(zhàn)，藥明康德也將繼續(xù)以一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴加速新藥研發(fā)進(jìn)程，降低研發(fā)成本，讓包括罕見病在內(nèi)的各類疾病藥物研發(fā)更高效、更易行。

我們期待，科學(xué)創(chuàng)新的力量可以為更多罕見病患者點(diǎn)燃希望。因?yàn)槊恳环菘茖W(xué)突破背后，都映照著無數(shù)家庭的守望與堅(jiān)持。每一個臨床進(jìn)展的背后，都有一個患者即將打開更遼闊的人生。

參考資料：

[1] Ant?nio JR,et al. (2013)Neurofibromatosis: chronological history and current issues. An Bras Dermatol. doi: 10.1590/abd1806-4841.20132125.

[2] Neurofibromatosis.(1988)Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch Neurol. doi:10.1001/archneur.1988.00520290115023

[3] Selumetinib: The First Effective Treatment for Plexiform Neurofibromas . Retrieved April 16, 2020. From https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/selumetinib-plexiform-neurofibromas-major-collaboration

[4] FDA Approves First Therapy for Children with Debilitating and Disfiguring Rare Disease. Retrieved Apr 11,2020. From https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-therapy-for-children-with-debilitating-and-disfiguring-rare-disease-301038879.html

[5]中國國家衛(wèi)健委《86個罕見病病種診療指南》（2025年版）.Retrieved November 21, 2025, from https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100068/202507/5b3f41180a42465eb9eec34597bacaf2/files/86%E4%B8%AA%E7%BD%95%E8%A7%81%E7%97%85%E7%97%85%E7%A7%8D%E8%AF%8A%E7%96%97%E6%8C%87%E5%8D%97%EF%BC%882025%E5%B9%B4%E7%89%88%EF%BC%89-20250709181724664.pdf

[6]中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會神經(jīng)纖維瘤病學(xué)組,(2025).叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）,中華醫(yī)學(xué)雜志, 105(05)：331-345. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240809-01824

[7]全球研發(fā) | 破局兒童NF1治療困境：蘆沃美替尼亮相國際神經(jīng)纖維瘤病大會，突破性數(shù)據(jù)為患兒點(diǎn)亮新曙光. Retrieved Jun 26, 2025.From https://mp.weixin.qq.com/s/AtFf7Jlgg0lroylnI5U3Kg