《Mater. Today Bio》暨南大學李立華： 透明質酸水凝膠pH響應釋放二甲雙胍促進糖尿病感染傷口愈合！

糖尿病感染傷口具有長期炎癥、氧化應激、新血管難以生成和傷口容易感染等特點使其難以愈合，是全球面臨的主要公共衛生問題。近日發表在Materials Today Bio上的一項研究帶來了新希望——暨南大學李立華團隊開發出一種pH響應釋放二甲雙胍的多功能透明質酸水凝膠（ODF-Met）智能敷料，它不僅能糖尿病傷口酸性微環境智能釋放二甲雙胍，還具有良好的止血，光熱抗菌，抗炎，抗氧化和成血管化能力，可促進糖尿病感染傷口無疤愈合。

目前全世界有超過5億糖尿病患者，糖尿病患者經常伴有糖尿病足潰瘍等癥狀，嚴重影響人們的生命健康，傳統治療方法往往效果有限，無法同時解決止血、抗感染、抗炎、促血管生成等多重需求。因此急需設計一種具有良好生物相容性、可抗菌、抗炎、抗氧化和促成血管化的智能敷料用于糖尿病感染傷口治療。

二甲雙胍是臨床上治療2型糖尿病使用最廣泛的藥物，近年來已被證明可通過增敏胰島素改善傷口收縮和再上皮化促進糖尿病傷口愈合。傳統口服或注射二甲雙胍雖有一定療效，但存在生物利用度低、需頻繁給藥等問題。基于此，我們團隊設計了一種動態金屬-多酚網絡水凝膠，通過用多巴胺改性氧化透明質酸（OHA）制得接枝多巴胺的OHA（ODA），再通過亞胺鍵共價接枝上二甲雙胍制得負載二甲雙胍的ODA（ODA-Met），最后將ODA-Met與Fe3+配位制得負載二甲雙胍的動態交聯透明質酸水凝膠（ODF-Met）（圖1）。

圖1. 止血、抗菌、抗氧化、抗炎和pH響應釋放二甲雙胍透明質酸水凝膠敷料用于糖尿病傷口治療示意圖。

ODF-Met水凝膠中多巴胺的引入克服了透明質酸粘附性差的缺點，同時多酚-金屬的交聯網絡也使得水凝膠可以通過光熱治療殺死細菌。ODF-Met水凝膠中二甲雙胍通過動態共價鍵亞胺鍵交聯，能在糖尿病傷口酸性微環境pH響應可逆釋放。另外多酚與Fe3+形成的配位水凝膠交聯網絡同能在糖尿病傷口酸性pH響應降解，進一步加快二甲雙胍的酸性響應釋放（圖2）。

圖2. 水凝膠物理化學性能表征

ODF-Met水凝膠粘附強度達30 kPa，遠超臨床常用纖維蛋白膠（<10 kPa），在大鼠斷尾和肝出血模型中，ODF-Met水凝膠止血時間縮短至10秒內，出血量顯著減少，效果優于市售明膠海綿。此外，ODF-Met水凝膠可經近紅外光觸發局部升溫，殺菌同時不產生耐藥性，避免抗生素濫用，減少二次感染風險。

圖3. 水凝膠止血與抗菌性能表征

在糖尿病大鼠全層皮膚感染模型中，ODF-1Met+近紅外光治療組表現出最佳愈合效果，在第3天傷口紅腫、膿液明顯減少；第7天時傷口接近閉合；第14天時完全愈合；第21天：膠原排列整齊，表皮厚度與正常皮膚接近，幾乎無瘢痕（圖4）。

圖4. 水凝膠聯合光熱治療促進糖尿病感染傷口愈合

在傷口修復前期，ODA-1Met水凝膠金屬-多酚鍵賦予了水凝膠良好的粘附和光熱抗菌性能，可在傷口部位有效止血與抗菌，避免了有毒光敏劑的使用，加快傷口進入炎癥期。在傷口的炎癥期，ODF-1Met水凝膠在糖尿病傷口酸性微環境可pH響應釋放二甲雙胍，水凝膠的多酚基團和二甲雙胍具有良好的抗炎和抗氧化效果，可有效清除傷口部位活性氧，誘導巨噬細胞從促炎表型M1型極化為抗炎表型M2型，降低促炎因子的表達，增強抗炎因子的表達，調控免疫微環境，加快傷口進入增殖修復期。在傷口的增殖修復期，ODF-1Met水凝膠可pH響應釋放二甲雙胍，促進血管化相關因子的表達，降低MMP9的表達，促進血管生成，加快傷口進入組織重塑期。在組織重塑期，ODF-1Met水凝膠協同光熱治療可及時退化未成熟的血管，促進傷口毛囊（CD34）的生成，同時高表達TGF-β3抑制疤痕的形成，有效促進糖尿病傷口的無疤痕愈合（圖5）。

圖5. 水凝膠治療糖尿病感染傷口相關免疫組化分析

這項研究通過動態化學鍵設計，將藥物控釋、環境響應與材料功能巧妙結合，構建了一種真正適應糖尿病傷口復雜微環境的多功能智能敷料。未來，隨著進一步臨床轉化，這類材料有望成為慢性傷口治療的新方向。此外，該水凝膠不僅為糖尿病傷口治療提供了一體化解決方案，其強粘附、可注射、自愈合、光熱響應等特性，還在組織粘合劑、腫瘤治療等領域具有潛在應用價值。

相關工作以“A multifunctional hyaluronic acid hydrogel with pH-responsive metformin release for accelerated healing of diabetic infected wounds”為題發表在“Materials Today Bio”上。暨南大學化學與材料學院李立華教授為該論文的通訊作者，該團隊成員、現就職于南方醫科大學皮膚病醫院的鄭澤翔博士為第一作者。本研究受到國家博士后創新人才支持計劃，廣東省基礎與應用基礎研究基金，廣東省醫學科研基金的資助。

原文鏈接: https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.102755