重新認(rèn)識“幻覺”的起點，四川大學(xué)最新Nature

致幻劑作為精神疾病的潛在療法正在復(fù)興，在幾個國家進行了200多項臨床試驗。然而，這些藥物帶來益處和潛在臨床風(fēng)險的確切機制尚未完全了解。據(jù)報道，血清素2A受體(5-HT2AR)是一種Gq偶聯(lián)受體，也是致幻劑的主要內(nèi)感受靶標(biāo)。

2026年1月28日，四川大學(xué)華西醫(yī)院邵振華、顏微，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所王曉輝，華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉劍峰及四川大學(xué)華西醫(yī)院楊勝勇團隊合作（徐政、王洪雙、于靖靖、鄧悅、田孝文、楊苓藝、張麗婷、倪榮軍、夏凡、許嬋娟為論文共同第一作者）在Nature在線發(fā)表題為“Psychedelics elicit their effects by 5-HT2Areceptor-mediated Gisignalling”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)致幻劑通過5-HT2A受體介導(dǎo)的胃腸信號傳導(dǎo)引發(fā)其效應(yīng)。

這項研究實現(xiàn)了從藥理機制到新型先導(dǎo)化合物分子設(shè)計的系統(tǒng)性研究，提出5-HT2AR通過非經(jīng)典Gi信號通路介導(dǎo)致幻劑誘導(dǎo)的幻覺作用。研究團隊開發(fā)出具有潛在轉(zhuǎn)化價值的新型抗抑郁候選藥物，為相關(guān)精神疾病治療策略的創(chuàng)新提供了重要依據(jù)。

經(jīng)典的致幻劑，包括麥角林(例如麥角酰二乙胺(LSD))、色胺(例如裸蓋菇素)和苯乙胺(例如2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI))，是改變情緒、感知和誘發(fā)幻覺體驗的物質(zhì)。新的臨床證據(jù)表明，LSD、二甲基色胺(DMT)、裸蓋菇素和DOI對重度抑郁癥、難治性抑郁癥和焦慮相關(guān)疾病具有顯著的治療效果，正在進行的臨床試驗調(diào)查了它們在這些疾病中的潛力。盡管致幻劑在治療精神障礙方面的治療前景已被證實，但支撐其臨床效果的致幻劑機制仍未被充分描述。致幻劑的內(nèi)在致幻特性帶來了安全問題，尤其是在已有精神障礙的患者中，這限制了更廣泛的治療應(yīng)用。

5-HT2AR是一種典型的G蛋白偶聯(lián)受體，傳統(tǒng)上被認(rèn)為介導(dǎo)Gq和β-arrestin信號的下游激活。然而，區(qū)分致幻劑的治療效果和致幻效果的受體介導(dǎo)機制仍在積極研究中。以往研究表明存在過度活化Gq信號超過閾值會導(dǎo)致幻覺，盡管β-arrestin的偏倚招募也被認(rèn)為與致幻效果有關(guān)。新的證據(jù)進一步表明，5-HT2AR能夠激活胃腸道信號，這與迷幻劑誘導(dǎo)的精神病相關(guān)行為反應(yīng)有關(guān)。然而，胃腸信號對5-HT2AR介導(dǎo)的迷幻作用的功能貢獻仍然知之甚少。

針對5-HT2AR的致幻劑和nHAs的藥理學(xué)特征（圖源自Nature）

在這里，研究人員使用體外和體內(nèi)方法比較了致幻劑和它們的非致幻類似物(nHAs ),發(fā)現(xiàn)5-HT2AR介導(dǎo)的非noncanonical Gi信號傳導(dǎo)對致幻作用至關(guān)重要。進一步展示了5-HT2AR–Gi/Gq與致幻劑或nHAs復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析和藥理學(xué)研究表明，nHAs與5-HT2AR之間的特殊接觸介導(dǎo)了信號偏差。基于這一認(rèn)識，鑒定了一種2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺衍生物DOI-NBOMe，它表現(xiàn)出有效的和選擇性的Gq-偏向活性，并在小鼠模型中顯示出有希望的治療效果，而沒有致幻作用。該發(fā)現(xiàn)揭示了5-HT2AR介導(dǎo)的胃腸信號傳導(dǎo)的功能機制，并為設(shè)計致幻藥物提供了有價值的見解。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10061-7