獨(dú)家原創(chuàng) | 依庫(kù)珠單抗靶向治療難治性腎小球硬化合并血管炎：從機(jī)制驗(yàn)證到臨床轉(zhuǎn)化的單中心案例

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依庫(kù)珠單抗靶向治療難治性腎小球硬化合并血管炎：從機(jī)制驗(yàn)證到臨床轉(zhuǎn)化的單中心案例 PPS

吳興華 1，黃文潔 2*

（1. 江蘇省無(wú)錫市新吳區(qū)新瑞醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無(wú)錫 214000；2. 江蘇省無(wú)錫市新吳區(qū)新瑞醫(yī)院腎臟科，江蘇 無(wú)錫 214000）

[摘要]本病例報(bào)道依庫(kù)珠單抗治療難治性局灶性節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS）合并嗜酸性肉芽腫性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）的療效。某中年男性患者確診腎病綜合征，數(shù)年后進(jìn)展為 FSGS，經(jīng)傳統(tǒng)免疫抑制方案（激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗等）治療仍持續(xù)大量蛋白尿（24 小時(shí)尿蛋白＞10.00 g）?；诨颊哐a(bǔ)體終末通路強(qiáng)效活化證據(jù)[末端補(bǔ)體復(fù)合物（terminal complement complex，C5b-9）為 317.56 ng·mL-1，超上限 30%]及腎小球內(nèi)皮損傷特征，采用依庫(kù)珠單抗靶向阻斷 C5 裂解（阻斷經(jīng)典、凝集素、旁路 3 條途徑的共同終末步驟）：誘導(dǎo)期每周 900 mg，持續(xù) 4 周；維持期每 2 周900 mg，持續(xù) 2 周（基于患者情況，實(shí)際給藥間隔略有波動(dòng)，但總劑量累計(jì) 8 100 mg），聯(lián)合小劑量潑尼松（20 mg·d-1）控制輔助性 T細(xì)胞 2（T helper cell 2，Th2）炎癥?；颊咧委?4 周后 24 小時(shí)尿蛋白下降 83.65%（16.27 g 降至 2.66 g），血肌酐恢復(fù)正常（166 μmol·L-1降至 80 μmol·L-1），估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）提升 139.66%[41.1 mL·min-1 ·（1.73 m2）-1 升至 98.5mL·min-1 ·（ 1.73 m2）-1]，補(bǔ)體活化標(biāo)志物及炎癥因子顯著下降。結(jié)果表明，采用依庫(kù)珠單抗靶向阻斷補(bǔ)體 C5，可有效逆轉(zhuǎn) FSGS 相關(guān)腎損傷，為傳統(tǒng)治療無(wú)效者提供新的治療方向?？鼓⒏腥绢A(yù)防及腎臟保護(hù)藥物貫穿治療全程實(shí)現(xiàn)多重風(fēng)險(xiǎn)管理，為復(fù)雜腎病多維度管理提供參考。

局 灶 性 節(jié) 段 性 腎 小 球 硬 化 （focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS） 以腎小球局灶硬化及腎病綜合征為特征，涉及遺傳、免疫等多因素致病機(jī)制 。 嗜 酸 性 肉 芽 腫 性 血 管 炎 （eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA） 作為抗中性 粒 細(xì) 胞 胞 漿 抗 體 （anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性小血管炎，其典型表現(xiàn)為嗜酸細(xì)胞增多、哮喘及腎肺損害，傳統(tǒng)免疫抑制治療常遇耐藥挑戰(zhàn)[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體旁路途徑異常激活是二者進(jìn)展的核心機(jī)制：攻膜復(fù)合物（membrane-attack complex，MAC）通過(guò)損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞加速硬化進(jìn)程[2]。這一發(fā)現(xiàn)為靶向補(bǔ)體治療提供理論依據(jù)。本案例首次報(bào)道依庫(kù)珠單抗 （補(bǔ)體 C5 抑制劑） 在難治性 FSGS 合并 EGPA 患者中的應(yīng)用。經(jīng)傳統(tǒng)治療無(wú)效后，改用該生物制劑實(shí)現(xiàn)顯著臨床緩解，體現(xiàn)其對(duì)補(bǔ)體通路的精準(zhǔn)阻斷效果。該案例揭示了補(bǔ)體抑制劑在復(fù)雜性腎小球疾病中的治療潛力，為傳統(tǒng)治療方法無(wú)效的患者提供了新治療思路，提示基于發(fā)病機(jī)制選擇生物制劑的重要性，對(duì)臨床決策具有重要啟示價(jià)值。

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病例簡(jiǎn)介

1.1 基本情況

主訴：男，52 歲，因“雙下肢水腫 6 年余，加重 1 年”入院。

既往史：患 2 型糖尿病 4 年，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c） 7.2%、促甲狀腺 激 素 （thyroid stimulating hormone， TSH） 8.4mIU·L-1、乙肝恢復(fù)期[乙型肝炎表面抗原 （hepatitis B surface antigen，HBsAg） 陰性、乙型肝炎病毒核心抗體（HBV core antibody，HBcAb）陽(yáng)性]。

1.2 診斷與治療歷程

6 余年前，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，休息后無(wú)緩解，伴顏面及眼瞼輕度水腫。2018 年 11 月 10 日至安徽省蕪湖市某醫(yī)院就診，檢查結(jié)果顯示肌酐 66 μmol·L-1、尿蛋白 3+、24 小時(shí)尿蛋白 5.80 g、血漿白蛋白 17 g·L-1，腎穿刺病理活檢提示腎小球輕微病變，傾向微小病變性腎小球?。╩inimal change disease，MCD），不排除“代謝綜合征相關(guān)腎病”，予利尿、降脂、降尿蛋白等對(duì)癥支持治療后出院。2018 年 11 月至 2024 年 8 月，患者水腫情況反復(fù)，多次就診于安徽省蕪湖市某醫(yī)院及江蘇省南京市某醫(yī)院，先后進(jìn)行過(guò)多種治療方案：激素、激素+環(huán)孢素、激素+環(huán)磷酰胺、激素+他克莫司、3 次利妥昔單抗，效果均不明顯，尿蛋白一直未達(dá)到臨床轉(zhuǎn)陰。具體治療方案及效果如下，2018 年 11 月至 2019 年 5 月使用潑尼松片[津藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203398，規(guī)格為10 mg，初始劑量為 1 mg·kg-1·d-1，清晨 60 mg （依據(jù)體重）頓服，8 周后病情穩(wěn)定，逐漸減量至 30 mg （依據(jù)體重），晨起頓服維持]，24 小時(shí)尿蛋白未緩解（5.21 g 增至 6.82 g）。2019 年 6 月至 2020 年 2 月聯(lián)合環(huán)孢素軟膠囊 （杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10960122，規(guī)格為 25 mg，具體用量視患者病情而定，血藥谷濃度需維持 150~200 ng·mL-1），24 小時(shí)尿蛋白短暫下降至 3.52 g 后反彈。2020 年 3月至 2021 年 8 月切換為他克莫司膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20094027，規(guī)格為0.5 mg，具體用量視患者病情而定，血藥濃度維持5 ~ 8 ng·mL-1），聯(lián)合注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 （瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20237172，規(guī)格為40 mg，用法用量為 30 mg·kg-1靜脈輸注，沖擊治療為 500 mg·d-1，連續(xù)使用 3 d），24 小時(shí)尿蛋白仍大于 8 g。2021 年 9 月至 2024 年 8 月，先后接受利妥昔 單 抗 （上 海 羅 氏 制 藥 有 限 公 司 ， 國(guó) 藥 準(zhǔn) 字SJ20160030，規(guī)格為 100 mg，每次劑量按體表面積×375 mg·m-2 給藥，共給藥 3 次，累積劑量1 800 mg）、環(huán)磷酰胺 （Baxter Oncology GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字 HJ20160467，規(guī)格為 200 mg，沖擊治療 20~ 40 mg·kg-1，累積劑量 6 800 mg），24 小時(shí)尿蛋白持續(xù)大于 10 g。

2024 年 9 月 9 日至江蘇省無(wú)錫市新吳區(qū)新瑞醫(yī)院就診，查尿常規(guī)，蛋白質(zhì)陽(yáng)性 （4+）、葡萄糖陽(yáng)性 （3+）、潛血陽(yáng)性 （2+）、紅細(xì)胞 （鏡檢）16 ~ 20 個(gè)/HP、白細(xì)胞 （鏡檢） 3 ~ 5 個(gè)/HP、白細(xì)胞計(jì)數(shù) 36.7 /μL、酵母樣菌陽(yáng)性（+）、細(xì)菌 216 /μL，24 小時(shí)尿蛋白定量 16.27 g；腎功能檢測(cè)，尿素10.2 mmol·L-1、肌酐 166 μmol·L-1、估算腎小球?yàn)V過(guò) 率 （estimated glomerular filtration rate， eGFR）41.1 mL·min-1·（1.73 m2）-1；評(píng)估無(wú)腎活檢禁忌證，于 2024 年 9 月 9 日行重復(fù)腎活檢，病理結(jié)果回報(bào)：局灶節(jié)段性腎小球硬化（非特指型），合并腎小管間質(zhì)性腎炎。因入院查嗜酸性粒細(xì)胞 1.78×109/L、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）7 290 IU·mL-1及糖類抗原 125 （cancer antigen 125，CA125） 均異常升高，查糞便寄生蟲(chóng)陰性。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層 顯 像 儀 （positron emission tomography and com-puted tomography，PET/CT） 顯示，①左側(cè)腮腺區(qū)小結(jié)節(jié)，代謝增高；雙側(cè)頜下、頸部多發(fā)淋巴結(jié)代謝增高；右側(cè)腹股溝一淋巴結(jié)代謝增高較明顯；必要時(shí)活檢明確性質(zhì)。②雙側(cè)胸腔中存在大量積液，雙肺局部膨脹不全，雙肺斑片條索灶伴雙肺下葉內(nèi)局部代謝稍高，首先考慮炎性可能。ANCA 陰性，未檢出致病菌，白細(xì)胞介素-5（interleukin 5，IL-5）59.9 pg·mL-1， IL-6 為 55.3 pg·mL-1， IL-8 為 36.9pg·mL-1，外送 C5b-9 為 317.559 ng·mL-1，高出正常參考范圍，建議進(jìn)一步進(jìn)行人基因型全外顯子測(cè)序檢查 （患者及家屬不同意此項(xiàng)檢查）?；颊吲R床診斷如下，①腎病綜合征伴 FSGS （非特指型）；②嗜酸性肉芽腫性血管炎；③慢性腎臟病，2 期；④2 型糖尿病；⑤甲狀腺功能減退癥；⑥乙肝恢復(fù)期?？紤]患者有細(xì)胞免疫及補(bǔ)體激活，科室討論決定采取抗 C5 單抗藥品依庫(kù)珠單抗進(jìn)行治療，2024年 9 月 19 日首次給予靜脈輸注 900 mg 依庫(kù)珠單抗（Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Athlone Manufacturing Facility， 國(guó) 藥 準(zhǔn) 字SJ20180023，規(guī)格為 300 mg），同步開(kāi)始口服潑尼松片 （20 mg·d-1） 抗炎治療，并補(bǔ)充人血白蛋白（廣 東 雙 林 生 物 制 藥 有 限 公 司 ， 國(guó) 藥 準(zhǔn) 字S10970069，規(guī)格為 50 mL∶10 g/瓶，連續(xù) 3 d 靜脈滴注 10 g），以及使用依諾肝素鈉注射液（杭州九源基因工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20064066，規(guī)格為0.4 mL：4 000 AxaIU，每日皮下注射 0.4 mL，持續(xù)至出院后 1 周） 預(yù)防性抗凝，同時(shí)予以控制血糖、抗感染及補(bǔ)充甲狀腺素等對(duì)癥治療。2024 年 9 月 20日至本院腎臟科住院，完善細(xì)胞因子全套檢查，IL-615.78 pg·mL-1，余正常；24 小時(shí)尿蛋白 26.09 g、白蛋白 11 g·L-1、血肌酐 180 μmol·L-1，排除禁忌于 2024 年 9 月 26 日行依庫(kù)珠單抗 900 mg （累計(jì)1 800 mg）。2024 年 10 月 13 日本院腎臟科住院治療，24 小時(shí)尿蛋白 5.47 ~ 8.56 g、白蛋白 14 g·L-1、肌酐 83 μmol·L-1?？紤]依庫(kù)珠單抗治療有效，排除禁忌后于 2024 年 10 月 15 日、2024 年 10 月 22 日、2024 年 10 月 29 日、2024 年 11 月 12 日、2024 年11 月 27 日、2024 年 12 月 17 日、2025 年 1 月 17日依庫(kù)珠單抗 900 mg （累積量 8 100 mg），截至末次隨訪 （2025 年 1 月 17 日），患者口服潑尼松片（津藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20203398，規(guī)格為 10 mg，用法用量為清晨頓服 20 mg·d-1） 抗炎，輔以護(hù)胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松等藥物治療，使用依諾肝素鈉注射液抗凝，口服非奈利酮片（Bayer AG，國(guó)藥準(zhǔn)字 HJ20220057，規(guī)格為 10 mg，用法用量為10 mg·d-1），與依庫(kù)珠單抗協(xié)同減少尿蛋白，延緩慢性腎臟病進(jìn)展。因尿路感染予停用之前所用的恩格列凈片 （Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字 HJ20170351，規(guī)格為 10 mg），使用復(fù)方磺胺甲噁唑片 （天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H12020938，規(guī)格為 480 mg，用法用量為每 2 d 口服 960 mg） 預(yù)防感染，使用恩替卡韋分散片 （正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格為 0.5 mg，用法用量為每 2 d 口服0.5 mg）抗乙肝病毒。

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病情及用藥分析

2.1 病情診斷依據(jù)

根據(jù) 2022 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 （American College of Rheumatology / European Alliance of Associations for Rheumatology， ACR/EULAR） 標(biāo)準(zhǔn)[3]，患者符合 EGPA 分類診斷 （總分7 分）：①核心特征，外周血嗜酸粒細(xì)胞＞1×109 /L（5 分） 及腎組織嗜酸浸潤(rùn) （2 分）；②支持特征，IgE＞2 500 IU·mL-1 及 CA125 升高 （已排除消化腫瘤）。PET/CT 排除感染/腫瘤/大血管炎癥等疾病，需考慮非哮喘型 EGPA 的可能（約 10% 無(wú)哮喘史）。本病例符合非哮喘 EGPA 診斷，需鑒別診斷排除以下情況，①高嗜酸粒細(xì)胞綜合征 （hypereosinophilic syndrome，HES），本例患者 IL-5 顯著升高 （59.9pg·mL-1） 不符合 HES 特征；②腫瘤/淋巴增殖性疾病，患者 PET/CT 顯示淋巴結(jié)代謝增高，但缺乏病理依據(jù)；③寄生蟲(chóng)感染，本例患者糞檢測(cè)陰性且無(wú)疫區(qū)接觸史。綜合評(píng)估為“非哮喘型 EGPA 高度疑似”。

患者初期治療先后給予激素、激素+環(huán)孢素、激素+環(huán)磷酰胺、激素+他克莫司、利妥昔單抗等多次治療無(wú)效后，符合改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO） 提出的難治性 FSGS 定義 （對(duì)多種免疫抑制劑無(wú)應(yīng)答且 GFR 下降大于 40%）[4]?；颊咦罱K接受依庫(kù)珠單抗治療 （用藥前接種腦膜炎球菌疫苗），具體過(guò)程見(jiàn)圖 1。

2.2 依庫(kù)珠單抗的作用機(jī)制及用藥治療分析

依庫(kù)珠單抗通過(guò)靶向抑制補(bǔ)體成分 C5 裂解（阻斷 C5a/C5b 生成），阻遏 MAC 沉積，從而減輕補(bǔ)體旁路活化介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷及腎小球硬化。該病例基于患者補(bǔ)體活化特征 C3 降低、C5b-9 顯著升高至 317.56 ng·mL-1 及腎內(nèi)皮損傷表型 （24 小時(shí)蛋白 尿 ＞10.00 g）， 借 鑒 非 典 型 溶 血 尿 毒 綜 合 征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS） 治療指南制定強(qiáng)化方案：誘導(dǎo)期劑量為每周 900 mg，持續(xù) 4 周；維持期每 2 周給藥 900 mg （基于患者情況，實(shí)際累計(jì)至 8 100 mg）。治療達(dá)標(biāo)標(biāo)志為 C5b-9小于 72 ng·mL-1，實(shí)現(xiàn)完全補(bǔ)體抑制[2,5]。治療前已簽署超說(shuō)明書用藥知情同意書，并獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn) （倫理批號(hào) 25030705）。全過(guò)程符合 《中國(guó)超說(shuō)明書用藥管理指南 （2021）》推薦意見(jiàn)及要點(diǎn)解讀[6]要求，包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、疫苗預(yù)處理及多學(xué)科會(huì)診支持。

2.3 聯(lián)合用藥治療分析

2.3.1 與免疫抑制劑的靶向協(xié)同 ①糖皮質(zhì)激素（潑尼松）互補(bǔ)機(jī)制：患者口服潑尼松（20 mg·d-1），通過(guò)抑制核因子 κB （nuclear factor-κB，NF-κB） 通路控制輔助性 T 細(xì)胞 2 （T helper cell 2，Th2） 炎癥，與依庫(kù)珠單抗形成“炎癥–補(bǔ)體雙阻斷”（依庫(kù)珠單抗抑制 MAC 減輕足細(xì)胞損傷）。小劑量潑尼松（≤20 mg·d-1） 給藥方案可規(guī)避過(guò)度免疫抑制，其補(bǔ)體抑制作用可降低激素抵抗風(fēng)險(xiǎn)[2,7]。在本病例中，患者口服潑尼松 20 mg·d-1，控制 EGPA 相關(guān)炎癥，逐步減量以減少代謝相關(guān)不良作用。②與 B 細(xì)胞靶向藥物 （利妥昔單抗） 的序貫協(xié)同：雖然該病例患者采用利妥昔單抗單藥治療失敗，但其清除 CD20+ B細(xì)胞的作用可減少自身抗體產(chǎn)生，與依庫(kù)珠單抗抑制補(bǔ)體激活形成“抗體–補(bǔ)體雙通路阻斷”，可能適用于存在抗磷脂酶 A2 受體抗體相關(guān)膜性腎病合并補(bǔ)體活化病例[8]。

2.3.2 與抗凝藥物的病理協(xié)同 給予患者依諾肝素（60 mg·d-1）對(duì)抗腎病綜合征高凝狀態(tài)（抗凝血酶Ⅲ丟失），依庫(kù)珠單抗抑制補(bǔ)體活化減少促凝內(nèi)皮表型，雙通路降低血栓風(fēng)險(xiǎn)。后期調(diào)整為氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20056410，規(guī)格為 75 mg，用法用量為 75 mg·d-1 口服]替代維持治療，出血風(fēng)險(xiǎn)可控[2]。

2.4 與感染預(yù)防藥物的風(fēng)險(xiǎn)管控協(xié)同

2.4.1 腦膜炎球菌疫苗的免疫預(yù)處理 依庫(kù)珠單抗顯著增加腦膜炎球菌感染風(fēng)險(xiǎn) （補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫清除功能受損）。KDIGO 臨床實(shí)踐指南[9]要求治療前至少 2 周接種四價(jià)腦膜炎球菌結(jié)合疫苗，必要時(shí)聯(lián)合 B 型腦膜炎疫苗，形成“藥物–疫苗雙重防護(hù)”。依庫(kù)珠單抗治療期間接種活疫苗（如帶狀皰疹疫苗）可能引發(fā)嚴(yán)重感染，需遵循疫苗接種時(shí)間窗 （停藥3~6 個(gè)月后補(bǔ)種）。

2.4.2 預(yù)防機(jī)會(huì)性感染及免疫抑制再激活　依據(jù)美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（Infectious Diseases Society of America，IDSA） 指南：所有接受補(bǔ)體抑制劑治療者，無(wú)論CD4+ T 細(xì)胞計(jì)數(shù)水平如何，均需肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）預(yù)防。復(fù)方磺胺甲噁唑覆蓋肺孢子菌感染，恩替卡韋預(yù)防乙肝病毒再激活?；颊呖诜?fù)方磺胺甲噁唑 （天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H12020938，規(guī)格為 480 mg，用法用量為每 2 d 口服 960 mg）為低劑量預(yù)防方案，可平衡療效與磺胺過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn) （發(fā)生率約 5%）。依庫(kù)珠單抗治療可能削弱此功能，使乙型肝炎病毒脫氧核 糖 核 酸 （hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV-DNA） 載量升高風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。患者乙肝恢復(fù)期，口服恩替卡韋（每 2 d 口服 0.5 mg），預(yù)防免疫抑制治療下的機(jī)會(huì)性感染及乙肝病毒再激活，需持續(xù)用藥至免疫抑制結(jié)束后 6 個(gè)月[依據(jù)歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南][11]。

2.5 與腎臟保護(hù)藥物（非奈利酮） 的協(xié)同增效

非奈利酮通過(guò)阻斷鹽皮質(zhì)激素受體，抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖及膠原沉積，減緩纖維化進(jìn)程，發(fā)揮抗纖維化協(xié)同作用。其聯(lián)合依庫(kù)珠單抗，具有雙重抑制蛋白尿的效果，依庫(kù)珠單抗減少補(bǔ)體介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷，非奈利酮降低腎小球內(nèi)壓，二者協(xié)同可顯著提升蛋白尿的降幅，延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。

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治療經(jīng)過(guò)及結(jié)果

盡管患者拒絕全外顯子測(cè)序，但獲得性補(bǔ)體旁路激活機(jī)制可基于以下證據(jù)獲得：①遺傳性缺陷可能性低 （無(wú)家族史且晚發(fā)型＞50 歲）；②繼發(fā)誘因明確（代謝綜合征及慢性炎癥驅(qū)動(dòng)旁路活化[12]）；③生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián) （C5b-9 水平與療效顯著相關(guān)）。建議后續(xù)類似病例常規(guī)行全外顯子測(cè)序，排除遺傳亞型。

患者 2024 年 9 月啟動(dòng)依庫(kù)珠單抗治療過(guò)程，見(jiàn)圖 2?；颊呓邮苤委?1 周后炎癥因子顯著改善，IL-6降至 15.78 pg·mL-1，IL-5 恢復(fù)正常水平，2 周后補(bǔ)體活化標(biāo)志物 C5b-9 降至完全抑制閾值 48.00 ng·mL-1（較基線 317.56 ng·mL-1 下降 84.87%）。治療 3 個(gè)月患者腎功能指標(biāo)：24 小時(shí)尿蛋白由 16.27 g 降至 2.66 g，降幅 83.65%，血肌酐由 166 μmol·L-1降至 80 μmol·L-1，下降 51.81%，且 eGFR 由 41.1mL·min-1·（1.73 m2）-1升至 98.5 mL·min-1 ·（1.73 m2）-1，提升 139.66%，證實(shí)補(bǔ)體-炎癥軸同步阻斷可促成足細(xì)胞損傷修復(fù)及腎小球功能恢復(fù)。

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本研究首次報(bào)道補(bǔ)體抑制劑依庫(kù)珠單抗對(duì)難治性 FSGS 合并 EGPA 患者的顯著療效。與傳統(tǒng)治療（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑/利妥昔單抗部分緩解率 40%~50%、30%[4]） 相比，患者 24 小時(shí)尿蛋白從 16.27 g降至 2.66 g（降幅 83.65%），且血肌酐與 eGFR 同步改善，提示其病理核心可能源于補(bǔ)體旁路途徑的異常激活。血清 C5b-9 升高及腎小球內(nèi)皮損傷的病理特征，支持 MAC 介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷機(jī)制。而EGPA 相關(guān)的 Th2 炎癥 （IL-5/IL-6 升高） 可能通過(guò)上調(diào)補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)因子形成級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，加劇腎損傷。

本病例未采用血漿置換的原因主要基于以下方面考慮：①血漿置換對(duì)補(bǔ)體調(diào)控蛋白缺乏型 （如補(bǔ)體因子 H 突變/補(bǔ)體因子 I 突變）更有效，但本例無(wú)相關(guān)突變且 C5b-9 顯著高表達(dá)，提示獲得性旁路激活 （可能由 Th2 炎癥風(fēng)暴驅(qū)動(dòng)）；②C5 抑制劑通過(guò)阻斷終末補(bǔ)體通路 （MAC 形成） 直接保護(hù)足細(xì)胞，療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)免疫抑制劑 （如環(huán)孢素僅間接穩(wěn)定足細(xì)胞骨架）。聯(lián)合小劑量潑尼松可同步抑制EGPA 的 Th2 炎癥，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)協(xié)同干預(yù)治療。

本案例為復(fù)雜性腎病治療提供 3 點(diǎn)決策依據(jù)，①補(bǔ)體生物標(biāo)志物（如 C5b-9）應(yīng)納入難治性 FSGS的常規(guī)評(píng)估；②獲得性補(bǔ)體活化亞型對(duì) C5 抑制劑敏感，需通過(guò)基因檢測(cè)排除遺傳缺陷[13]；③抗凝與感染預(yù)防是綜合管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但本研究也存在以下局限性：①未行淋巴結(jié)活檢及全外顯子測(cè)序，無(wú)法完全排除淋巴增殖性疾病或低外顯率突變；②隨訪時(shí)間較短（6 個(gè)月），需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；③需多中心研究驗(yàn)證補(bǔ)體激活閾值與療效的關(guān)聯(lián)性。

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本文引文格式：

吳興華, 黃文潔. 依庫(kù)珠單抗靶向治療難治性腎小球硬化合并血管炎：從機(jī)制驗(yàn)證到臨床轉(zhuǎn)化的單中心案例[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2026, 50(1): 8-13.

美編排版：童文靜

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