UKB+孟德爾隨機(jī)化發(fā)Nature子刊：哪種咖啡有助于血糖管理？

2025年12月，Nature子刊《npj Science of Food》發(fā)表了一篇文章，通過孟德爾隨機(jī)化探討不同咖啡飲用模式對(duì)糖化血紅蛋白水平的影響。研究顯示，不加糖的過濾咖啡能顯著促進(jìn)韋榮氏球菌屬豐度，進(jìn)而降低糖化血紅蛋白水平，為咖啡-腸道菌群-代謝軸研究提供了新見解。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41538-025-00655-w

研究背景

短鏈脂肪酸在血糖管理的研究中受到了越來越多的關(guān)注，特別是丙酸鹽。近期研究發(fā)現(xiàn)其可顯著降低血糖水平。另有基礎(chǔ)研究證明，雙歧桿菌屬、韋榮氏球菌屬、副擬桿菌屬，阿克曼氏菌等有益腸道菌群，可以通過產(chǎn)生丙酸鹽抗炎降糖。

關(guān)于咖啡在降低血糖上的益處，不同研究的結(jié)果并不一致。有研究表明，咖啡成分或可通過影響腸道菌群的組成和功能，間接影響代謝健康。

合理推測(cè)，咖啡對(duì)血糖水平影響的差異性，可能是由于不同的咖啡飲用模式（如無咖啡因咖啡、過濾咖啡、加奶速溶咖啡等）及其與有益腸道菌群的相互作用。

本研究使用孟德爾隨機(jī)化方法探索不同咖啡飲用模式與糖化血紅蛋白（HbA1c）之間的關(guān)聯(lián)，評(píng)估產(chǎn)生丙酸鹽的有益菌的調(diào)節(jié)作用，并量化其直接和間接效應(yīng)的大小。

研究方法

本研究使用四種產(chǎn)生丙酸鹽的有益菌屬進(jìn)行兩樣本孟德爾隨機(jī)化分析：雙歧桿菌屬、韋榮氏球菌屬、副擬桿菌屬，阿克曼氏菌屬，以其作為中介變量，探究這些菌群在不同咖啡飲用模式與HbA1c關(guān)聯(lián)中的中介作用。

不同咖啡飲用模式包括：低咖啡因咖啡、過濾咖啡、加奶過濾咖啡、加奶速溶咖啡、加人工甜味劑咖啡、加糖咖啡。

圖.A，核心假設(shè)1：選定的遺傳變異，即工具變量，必須與暴露因素存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。B，獨(dú)立性：遺傳變異與任何潛在混雜因素?zé)o關(guān)聯(lián)。C，排他性：遺傳變異僅能通過暴露因素對(duì)結(jié)局變量產(chǎn)生影響。

數(shù)據(jù)來源

咖啡飲用模式和HbA1c水平的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)來自英國(guó)生物銀行（UKB：https://www.ukbiobank.ac.uk/）。UKB收集了英國(guó)50萬名參與者相關(guān)數(shù)據(jù)。

腸道微生物的GWAS數(shù)據(jù)源自MiBioGen聯(lián)盟（https://mibiogen.gcc.rug.nl/），該聯(lián)盟整合了24個(gè)隊(duì)列，共包含18,340名參與者。

與HbA1c及咖啡飲用模式相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNPs）從IEU Open GWAS項(xiàng)目獲取（mrcieu.ac.uk）。篩選獲得獨(dú)立SNP位點(diǎn)作為工具變量，并基于歐洲千人基因組計(jì)劃的基因數(shù)據(jù)評(píng)估這些SNP位點(diǎn)間的連鎖不平衡情況。使用PhenoScanner數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)每個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行逐一篩查，確保納入的SNP位點(diǎn)僅通過暴露因素與結(jié)局變量產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。

統(tǒng)計(jì)分析方法

本研究采用逆方差加權(quán)法（IVW）作為主要分析方法，同時(shí)輔以孟德爾隨機(jī)化Egger回歸、加權(quán)中位數(shù)法、加權(quán)眾數(shù)法和穩(wěn)健調(diào)整輪廓評(píng)分等方法，共同評(píng)估暴露因素與結(jié)局變量之間的因果關(guān)聯(lián)。

IVW方法通過構(gòu)建不含截距項(xiàng)的回歸模型，并以結(jié)局方差的倒數(shù)作為權(quán)重進(jìn)行加權(quán)計(jì)算，當(dāng)所有納入的SNP位點(diǎn)均為有效工具變量時(shí)，該方法可獲得最精確的估計(jì)結(jié)果。

中介效應(yīng)比例指總效應(yīng)中通過中介路徑解釋的百分比，即中介占比=(間接效應(yīng)÷總效應(yīng))×100%。

研究結(jié)果

有益菌屬對(duì)HbA1c的影響

IVW分析顯示，雙歧桿菌屬、韋榮氏球菌屬、副擬桿菌屬，阿克曼氏菌屬對(duì)HbA1c水平存在保護(hù)作用。HbA1c與所有菌屬不存在反向因果關(guān)系。

圖.孟德爾隨機(jī)化分析，四種有益菌屬對(duì)HbA1c的影響

不同咖啡飲用模式對(duì)HbA1c的影響

六種咖啡飲用模式中，僅過濾咖啡與HbA1c水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著關(guān)聯(lián)。IVW分析顯示，過濾咖啡與HbA1c水平顯著降低相關(guān)（OR=0.97，95%CI：0.94-0.99，P=0.04）。其他咖啡飲用模式均未顯示與HbA1c水平存在顯著關(guān)聯(lián)。未發(fā)現(xiàn)HbA1c水平對(duì)咖啡飲用模式存在反向因果關(guān)系。

表. 孟德爾隨機(jī)化分析，不同咖啡飲用模式對(duì)HbA1c的影響

不同咖啡飲用模式對(duì)有益菌屬豐度的影響

IVW分析中：

• 加糖咖啡與雙歧桿菌屬顯著正相關(guān)（OR=1.56，95%CI：1.05-2.33，P=0.03），與韋榮氏球菌屬呈負(fù)相關(guān)（OR=0.65，95%CI：0.423-0.99，P=0.05）。

• 過濾咖啡與韋榮氏球菌屬顯著正相關(guān)（OR=1.29，95%CI：1.03-1.63，P=0.03）。

• 加奶速溶咖啡與雙歧桿菌屬顯著負(fù)相關(guān)（OR=0.71，95%CI：0.523-0.97，P=0.03）。

• 其他三種咖啡飲用模式未發(fā)現(xiàn)與四種菌屬存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著關(guān)聯(lián)。

不同咖啡飲用模式與這些菌屬豐度間不存在反向因果關(guān)系。

咖啡飲用模式與HbA1c水平關(guān)聯(lián)中，不同菌屬的中介作用

中介效應(yīng)分析中，韋榮氏球菌屬在過濾咖啡與HbA1c水平的關(guān)系中起顯著中介作用。具體而言，過濾咖啡攝入與韋榮球菌屬豐度呈正相關(guān)（βa?=?0.26, 95%CI: 0.923–0.98, P?<?0.01），而韋榮球菌屬與HbA1c水平呈顯著負(fù)相關(guān)（βb?=?-0.05, 95%CI: 0.923–0.98, P?<?0.01）。據(jù)其計(jì)算的間接效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（βc'?=?-0.013*, 95% CI: -0.023–0.01, P?<?0.01）。

值得注意的是，過濾咖啡對(duì)HbA1c水平的直接效應(yīng)仍然顯著（βc?=?-0.03, OR?=?0.97, 95% CI: 0.943–0.99, P?=?0.04），表明存在部分中介效應(yīng)。其中通過韋榮氏球菌屬的間接效應(yīng)占總效應(yīng)的43.33%。

圖.過濾咖啡通過影響韋榮氏球菌屬實(shí)現(xiàn)對(duì)HbA1c水平的完全中介作用

本研究通過兩樣本孟德爾隨機(jī)化分析發(fā)現(xiàn)一條重要中介通路：過濾咖啡通過提升韋榮氏球菌屬豐度進(jìn)而降低HbA1c水平，韋榮氏球菌屬的間接效應(yīng)占總效應(yīng)的43.33%。該發(fā)現(xiàn)為理解咖啡對(duì)血糖代謝的調(diào)控機(jī)制提供了新視角，咖啡-韋榮氏球菌屬-HbA1c調(diào)控軸具有重要臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

基于研究結(jié)果給出以下建議：

• 適量飲用不加糖的過濾咖啡。研究表明其生物活性物質(zhì)可有效促進(jìn)有益腸道菌群生長(zhǎng)。

• 研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)應(yīng)避免在咖啡中添加糖或高脂牛奶。添加這些成分后不僅增加熱量攝入，更重要的是可能抑制生產(chǎn)丙酸的細(xì)菌的代謝活性，進(jìn)而削弱咖啡的健康效益。對(duì)于習(xí)慣在咖啡中添加糖或牛奶的人，建議逐步減少添加量直至過渡到飲用純咖啡。

• 可考慮同時(shí)補(bǔ)充益生元或膳食纖維，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能進(jìn)一步促進(jìn)相關(guān)細(xì)菌生長(zhǎng)，增強(qiáng)咖啡的代謝調(diào)節(jié)作用。

• 針對(duì)腸道菌群多樣性偏低或存在代謝紊亂的患者，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下實(shí)施個(gè)體化膳食干預(yù)。干預(yù)方案需綜合考慮患者的咖啡耐受程度、現(xiàn)有飲食習(xí)慣及代謝狀況等因素，制定適宜的咖啡攝入方案。同時(shí)建議定期監(jiān)測(cè)血糖水平與腸道菌群變化，及時(shí)調(diào)整干預(yù)策略，以達(dá)到最佳干預(yù)效果。

研究局限性

• 現(xiàn)有GWAS數(shù)據(jù)庫(kù)的分析主要反映歐洲裔人群的遺傳特征，影響研究結(jié)果的普適性，還可能掩蓋由基因多態(tài)性、表觀遺傳修飾與環(huán)境因素交互作用產(chǎn)生的種族特異性代謝調(diào)控模式。

• 研究?jī)H聚焦于四種菌屬的中介效應(yīng)，未能全面評(píng)估腸道微生態(tài)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡及其代謝組協(xié)同網(wǎng)絡(luò)。

• 研究未能建立精確的劑量反應(yīng)關(guān)系模型，不同咖啡制備工藝與攝入量對(duì)腸道菌群組成及其代謝活性的調(diào)控作用仍需進(jìn)一步量化。

• 橫斷面研究設(shè)計(jì)存在固有的局限性，制約了對(duì)微生物群落時(shí)序演變及其與宿主代謝相互作用的深入解析。

研究結(jié)論

不加糖的過濾咖啡能顯著促進(jìn)韋榮氏球菌屬豐度，進(jìn)而降低糖化血紅蛋白水平。研究為咖啡-腸道菌群-代謝軸研究提供了新見解，并為糖尿病管理提供了實(shí)用指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)了咖啡制備方式和飲食習(xí)慣在其健康效益中的重要性。

參考文獻(xiàn)：npj Sci Food10, 8 (2026). https://doi.org/10.1038/s41538-025-00655-w