四川
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的調節對許多生命過程至關重要。然而，導致線粒體中NAD+降解的機制仍然沒有充分定義。
2026年3月9日，天津醫科大學王霆、傅源、向嵩及電子科技大學余秋景共同通訊在Cell在線發表題為“NAD+ hydrolysis catalyzed by SelO is required for mitochondrial homeostasis”的研究論文。該研究發現了一種名為SELENOO（SelO）的線粒體蛋白，它能夠根據能量狀態（通過 pH 感知）來降解NAD?，保護線粒體免受持續性代謝過度激活的損害并調控代謝，這是一種之前未知的NAD?降解途徑，填補了對線粒體中NAD?如何被主動調控的知識空白，揭示了一種在時間和空間上精確控制NAD?水平的保守機制。
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一種代謝產物，在能量代謝中起著重要作用。它以氧化還原對的形式存在:NAD+和NADH。NAD+作為一種輔助因子，接受氫離子(H)并將其作為NADH從氧化還原反應轉移到電子傳遞鏈(ETC)復合物。隨后，氫被泵出至線粒體膜間空間（IMS），產生膜電位梯度以產生ATP的生成。因此，增加的基質pH反映了有效的NAD+ /NADH周轉和能量產生。此外，NAD+被用作數百種酶的輔因子，在調節各種生命過程中發揮重要作用。
NAD+分布在整個細胞中，但高度區域化。因此，線粒體NAD+(mNAD+)的調節獨立于其他亞細胞庫。mNAD+的體內平衡對許多生命過程至關重要，使其上調和下調至關重要。盡管對轉運蛋白SLC25A51的研究已經進行了近一個世紀，但直到最近才發現該轉運蛋白負責NAD+攝入線粒體。此外，NMNAT3催化的可逆反應可以緩沖mNAD+的變化，從而維持其體內平衡。
機理模式圖（圖源自Cell）
該研究通過對潛在NAD結合蛋白的電子篩選，發現了一種線粒體反應，其中NAD+被SELENOO(SelO)水解為煙酰胺單核苷酸(NMN)和AMP，使用Mn2+作為輔因子。催化作用依賴于SelO的硒代半胱氨酸-絲氨酸-絲氨酸(CSS)C-末端殘基，特別是硒代半胱氨酸667。除了廣泛的代謝作用之外，該反應還通過與脂肪酸氧化(FAO)酶直接相關的SelO在脂質利用中發揮顯著作用，并且在哺乳動物細胞和細菌中都是保守的。
這種反應是對基質pH升高的響應，是線粒體呼吸增強的信號，并保護線粒體免于持續的代謝過度激活。這些發現揭示了時空NAD+調控的保守機制，并強調了其在原核生物和真核生物中的生理意義。
參考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00161-3
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