治療阿爾茨海默病新思路！改造腦細(xì)胞，一次注射有望減少毒蛋白

近年來，癡呆癥的發(fā)病率持續(xù)上升，其中，作為最常見的癡呆類型，阿爾茨海默病的主要表現(xiàn)為記憶減退和認(rèn)知功能下降，其病理進(jìn)程往往從淀粉樣β蛋白（Aβ）的異常積累開始。

Aβ在腦組織中逐漸聚集、形成斑塊，隨后誘發(fā)一系列神經(jīng)病理變化，包括tau蛋白異常、神經(jīng)元損傷以及腦組織萎縮等，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能的持續(xù)衰退。

近年來，針對(duì)Aβ的免疫療法成為延緩疾病進(jìn)展的重要研究方向。例如，抗Aβ單克隆抗體療法通過促進(jìn)Aβ清除，在一定程度上能夠減緩疾病進(jìn)程。不過，這類療法通常需要較高劑量并反復(fù)給藥，治療窗口相對(duì)較窄。因此，尋找新的治療策略仍然是神經(jīng)退行性疾病研究的重要課題。

在近期的《科學(xué)》期刊中，來自圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的細(xì)胞免疫治療思路。研究人員通過工程化改造腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，使其能夠主動(dòng)識(shí)別并吞噬Aβ，從而幫助清除大腦中的致病蛋白。

在大腦中，除神經(jīng)元之外，還有多種重要的支持細(xì)胞，其中就包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)的主要免疫細(xì)胞，負(fù)責(zé)清除代謝廢物和異常蛋白。然而在神經(jīng)退行性疾病中，大量異常積累的蛋白可能使這些細(xì)胞的清除能力下降，甚至出現(xiàn)功能失調(diào)。

為了給小膠質(zhì)細(xì)胞“解壓”，研究團(tuán)隊(duì)將注意力轉(zhuǎn)向另一類大腦中的膠質(zhì)細(xì)胞——星形膠質(zhì)細(xì)胞。在正常情況下，這類細(xì)胞主要參與維持神經(jīng)環(huán)境穩(wěn)定和支持神經(jīng)元功能。研究人員嘗試通過基因工程手段賦予它們新的能力，使其能夠主動(dòng)識(shí)別并吞噬Aβ。

這一策略借鑒了近年來在腫瘤治療中取得突破的CAR?T細(xì)胞療法理念。CAR（嵌合抗原受體）是一種人工設(shè)計(jì)的受體結(jié)構(gòu)，可以讓細(xì)胞識(shí)別特定分子靶點(diǎn)。在本研究中，科學(xué)家將識(shí)別Aβ的抗體片段與吞噬受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，構(gòu)建出新的CAR系統(tǒng)，并將其導(dǎo)入星形膠質(zhì)細(xì)胞，使這些細(xì)胞能夠識(shí)別并吞噬Aβ聚集體。研究人員將這種工程化細(xì)胞稱為CAR-A（CAR-astrocytes，即CAR-星形膠質(zhì)細(xì)胞）。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

為了將這一系統(tǒng)導(dǎo)入大腦，研究團(tuán)隊(duì)利用一種腺相關(guān)病毒載體，將編碼CAR的基因遞送至小鼠體內(nèi)，從而在腦內(nèi)廣泛表達(dá)CAR-A。隨后，研究人員在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠模型中對(duì)這一策略進(jìn)行了驗(yàn)證。

在體外實(shí)驗(yàn)中，表達(dá)CAR的星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的吞噬能力，能夠有效攝取并降解Aβ42寡聚體。研究團(tuán)隊(duì)隨后在阿爾茨海默病小鼠模型中進(jìn)一步評(píng)估其效果。該模型攜帶與人類疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因突變，通常會(huì)在約6月齡時(shí)在大腦中形成大量Aβ斑塊。

研究人員分別在兩種情況下進(jìn)行干預(yù)：一種是在斑塊尚未形成時(shí)對(duì)年輕小鼠進(jìn)行干預(yù)，另一種是在斑塊已經(jīng)大量存在時(shí)對(duì)較年長(zhǎng)的小鼠進(jìn)行治療。3個(gè)月后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)小鼠大腦進(jìn)行了分析。

結(jié)果顯示，在疾病早期接受CAR-A治療的小鼠幾乎沒有出現(xiàn)Aβ斑塊積累。而在已經(jīng)形成大量斑塊的小鼠中，單次CAR-A給藥后，大腦中的Aβ負(fù)荷也顯著下降，與對(duì)照組相比減少約50%。

進(jìn)一步的分析顯示，CAR-A的作用不僅體現(xiàn)在直接清除Aβ，還會(huì)改變腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)：工程化星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠誘導(dǎo)一種與疾病相關(guān)的細(xì)胞狀態(tài)，同時(shí)使小膠質(zhì)細(xì)胞趨向更加穩(wěn)定的功能狀態(tài)，并減少其疲勞相關(guān)特征。

圖片來源：123RF

研究人員指出，與需要反復(fù)輸注的抗體藥物相比，這種基于CAR-A的策略具有潛在的持久性優(yōu)勢(shì)。由于CAR系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)表達(dá)，理論上可能減少反復(fù)給藥的需求。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，在小鼠模型中，單次給藥即可產(chǎn)生持續(xù)數(shù)月的效果。

不過，研究團(tuán)隊(duì)也強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)工作仍處于概念驗(yàn)證階段。未來研究需要進(jìn)一步優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，以在提高清除效率的同時(shí)避免對(duì)正常腦功能產(chǎn)生不良影響。此外，還需要評(píng)估該策略在更長(zhǎng)時(shí)間尺度上的安全性以及在不同疾病階段中的作用。

值得注意的是，研究人員還提出，這一CAR工程平臺(tái)具有可擴(kuò)展性。如果將CAR的識(shí)別部分調(diào)整為識(shí)別腦腫瘤細(xì)胞表面的特定分子標(biāo)志，工程化星形膠質(zhì)細(xì)胞可能不僅能夠清除蛋白沉積，還可能直接攻擊腫瘤細(xì)胞，從而為更多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的治療思路。

參考資料：

[1] Chen et al., Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy,

Science

[2] Enhanced brain cells clear away dementia-related proteins. Retrieved on Mar. 6th from https://www.eurekalert.org/news-releases/1118371

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