殺人無數的劇毒豆子，意外催生了一項諾獎發現

毒扁豆堿（Physostigmine），是一種源自西非的卡拉巴爾豆的劇毒生物堿。近200年間，它從神秘叢林走向現代醫學，成為揭開神經遞質奧秘的關鍵工具和治療重癥肌無力的藥物，也開啟了靶向酶學藥理學研究。一代代科學家執著探索——有人為它冒死試毒，有人因身為女性醫生遭受質疑，有人因種族歧視屢受阻礙——最終將這顆“詛咒之豆”化作拯救千萬人的生命之光。

撰文 | 李娟

毒豆的黑暗司法

故事始于19世紀的西非“舊卡拉巴爾”（今尼日利亞），在這片濕熱的土地上，埃菲克人延續著一種以生命為賭注的恐怖司法傳統——“毒藥神明審判”。

當有人被指控巫術、謀殺等重罪，便要在部落首領、祭司與全體族人的注視下，吞下一碗由“Esere”種子制成的乳濁液，而這種攀援植物的種子就是卡拉巴爾豆。

1846年，英國軍醫威廉·弗里曼·丹尼爾（William Freeman Daniell）成為首位見證這一儀式的歐洲人，他在報告中記錄下了一場以“神明之名”的生死裁決：卡拉巴爾豆被奉為承載祖先意志的圣物，判決邏輯簡單卻殘酷到極致——

吞下毒液后，若能劇烈嘔吐，便被視為祖先接納了清白，得以當場獲釋；若毫無反應，等待被告的便是肌肉痙攣、全身癱瘓，最終在痛苦中死去，而這也成為其“有罪”的鐵證。

殊不知，這所謂的“神意裁決”背后，藏著最原始的藥理學邏輯：堅信清白者一心自證，大口吞咽的動作讓毒液迅速刺激胃黏膜引發嘔吐，毒素尚未被吸收便被排出體外；而心懷恐懼的有罪者，下意識小口慢飲，毒液透過口腔黏膜滲透入血，錯失排毒時機。另有人猜測，祭司可能通過選擇新鮮豆子（易催吐）或干燥陳豆（毒性濃縮），暗中操控被告的生死。

圖1：卡拉巴爾豆（Calabar bean，Physostigma venenosum毒扁豆）的枝條、花、豆莢及種子示意圖。| 圖源：參考文獻[1]

親身試毒

1850年，蘇格蘭傳教士霍普·瓦德爾（Hope Waddell）將這些帶著叢林詛咒的豆子帶回了愛丁堡，也將這顆“致命謎題”擺在了愛丁堡大學藥物學教授羅伯特·克里斯蒂森（Robert Christison）面前。

這位毒理學權威向來癡迷于探索毒物的奧秘，他不僅在動物身上反復施毒實驗，更是“以身試毒”，親身感受毒物的作用軌跡。

1855年2月的一個清晨，克里斯蒂森在實驗室里謹慎地服用了1/8粒卡拉巴爾豆，僅感到四肢傳來輕微的麻木，并無其他異樣。這份“平靜”讓他大膽提升劑量。次日，他吞下了1/4粒豆子。短短15分鐘后，一種“無法用語言形容的麻木感”席卷全身，他隨即將剃須肥皂水灌入腹中，強力催吐。

然而，即便完成催吐，“神判豆”的毒性仍快速發作——心跳減慢、節律徹底紊亂。最恐怖的是，他的大腦始終保持清醒，卻無法支配身體肌肉，表現為“想動而不能動”，但沒有出現任何軀體疼痛。在其兒子和醫生的幫助下，克里斯蒂森服藥后數小時也沒能緩解虛弱。直至次日才恢復肌肉功能。

同年，他向愛丁堡皇家學會提交了一份報告，首次揭示了卡拉巴爾豆的毒性作用：它能直接抑制心臟功能，極度縮小瞳孔，并引發“意志性運動癱瘓”——“我試著用胳膊肘撐起身子嘔吐，卻沒成功。我又更用力地試了一次，卻幾乎沒動。我立刻意識到，這不是虛弱，而是意志不起作用了……”，克里斯蒂森在文章中寫到。

然而，此次冒險并沒有讓克里斯蒂森停止以身試毒。78歲時，他還親自試驗了另一種毒藥：古柯堿……

圖2：克里斯蒂森1855年發表論文稿件截圖。

以毒攻毒，救活了囚犯

克里斯蒂森的親身試毒，證實了卡拉巴爾豆的烈性毒性及外周作用機制。他的學生理查德·弗雷澤（Richard Fraser）循著導師的足跡，于1863年分離出卡拉巴爾豆的活性成分，發現它是一種存在于豆仁中的無定形生物堿，將其命名為“依色林”（Eserine，源于西非名稱eséré）。

弗雷澤在后續研究中建立了更為細致嚴苛的實驗標準——只使用一種動物，確保體重相同，按體重精確調整藥物劑量，以圖表形式呈現結果。弗雷澤發現了一個關鍵規律：卡拉巴爾豆中的活性物質，與阿托品（atropine，顛茄堿）存在明顯的拮抗效應。阿托品能散大瞳孔、加快心率，而前者恰好能逆轉這一切。

彼時，阿托品被廣泛用于眼科檢查，但其散瞳作用常常持續許久，給患者帶來極大不便。愛丁堡年輕的眼科醫生阿蓋爾·羅伯遜（Argyll Robertson）受此困擾已久。1863年，當弗雷澤將卡拉巴爾豆提取物的研究成果分享給他時，羅伯遜看到了希望。

他立刻展開臨床研究，將卡拉巴爾豆提取物滴入使用過阿托品的患者眼中，結果令人振奮：散大的瞳孔迅速收縮，恢復至正常狀態。這一發現，讓羅伯遜繼續深入研究，發現該提取物不僅能拮抗阿托品的散瞳作用，還能緩解畏光的癥狀，改善睫狀肌麻痹。1863年3月，羅伯遜發表了相關論文。

1864年，德國化學家約布斯特（Jobst）與赫塞（Hesse）歷經無數次提純、結晶，得到了純化的生物堿，并將其命名為毒扁豆堿（physostigmine）。標志著這種來自非洲的毒豆從民族藥物向現代藥物轉化邁出關鍵一步。依色林和毒扁豆堿這兩個名稱一直沿用至今。

巧合的是，就在毒扁豆堿被分離成功的這一年，布拉格的凱撒醫院發生了一場驚心動魄的意外。

四名24至30歲的囚犯，在清理醫院房間時，撬開了一個上鎖的醫用箱，將其中透明的阿托品溶液誤認為酒精飲品而飲用。待到醫護人員發現時，四名囚犯已出現不同程度的中毒癥狀：一人僅嘗了一口便吐出，無嚴重異常；一人吞咽了一口，僅瞳孔輕微散大；而另外兩人因飲用較多，已陷入譫妄，面部發紺、瞳孔散大到極致，脈搏微弱，生命垂危。

危急關頭，眼科醫生萊奧波德·克萊因瓦赫特（Leopold Kleinw?chter）想起弗雷澤的研究中曾提到，卡拉巴爾豆提取物與阿托品的瞳孔作用截然相反。但那時毒扁豆堿尚未被用于全身治療，沒有人能確定其劑量與安全性，他只能放手一搏。

僅僅30分鐘后，奇跡發生了：經毒豆提取物治療，囚犯散大的瞳孔開始緩慢收縮，譫妄的意識逐漸清醒，微弱的脈搏也變得逐漸平穩。

這場意外中的冒險嘗試，成為毒扁豆堿作為解毒劑的首次全身臨床應用，克萊因瓦赫特將這一發現發表于1864年的Berliner Klinische Wochenschrift。

1876年，德國眼科醫生路德維希·拉克爾（Ludwig Laqueur）是另一位將毒扁豆堿用于眼科臨床的人。拉克爾本人深受青光眼折磨，彼時的青光眼患者最終的結局唯有失明。拉克爾效仿克里斯蒂森，決定在自己身上進行試毒。

他發現，這種物質能通過收縮瞳孔，有效促進房水排出，顯著降低眼壓。毒扁豆堿在一段時間里改善了他的眼睛的功能，直到接受手術。后來，拉克爾將自己的患病經歷與實驗研究撰寫成《我的青光眼患病史》，于1909年發表。

圖3：拉克爾撰寫的《我的青光眼患病史》一文英文翻譯稿截圖。原文1909年6月發表于《眼科臨床月刊》，由愛德華?杰克遜翻譯。

夢境賜予的諾獎級靈感

弗雷澤發現了毒扁豆堿與阿托品的拮抗關系，拉克爾用它控制青光眼的進展。但一個更深層的謎團浮現了：為什么一種毒藥能如此精確地影響神經？

彼時，主流科學界正經歷一場關于神經信號傳遞的“電與化學”之爭。一些科學家堅信，神經之間的溝通是通過電流直接完成的，另一些科學家認為化學物質才是神經信號傳遞的幕后信使。

為了回答這個問題，德國科學家奧托·洛伊（Otto Loewi）做了艱辛嘗試，卻始終未能找到關鍵證據。

直到1921年的復活節前夜，科學史上最著名的夢境降臨，為他帶來了諾獎級發現的靈感。

深夜，洛伊在睡夢中閃現出一個清晰的實驗構思，他猛地驚醒，借著床頭微弱的燈光，在紙條上匆匆記了幾筆，便因極度疲憊沉沉睡去。可次日清晨，當他滿懷期待地拿起紙條，卻怎么也讀不懂那些潦草的字跡，昨夜的靈感已然消失無蹤。

焦灼與遺憾，伴隨著洛伊度過了漫長的一天，他反復回憶，卻始終一無所獲。直到次日凌晨三點，那個珍貴的夢境再次精準復現，這一次，洛伊立刻翻身起床，直奔實驗室，憑借夢境中的構思，完成了著名的“雙蛙心實驗”：

他將一顆青蛙的心臟與灌流裝置相連，刺激其迷走神經，心臟的跳動隨之減慢；隨后，他收集起灌流過這顆心臟的液體，緩緩注入另一顆未受任何刺激的青蛙心臟中。奇跡發生了——第二顆心臟在沒有任何電刺激的情況下，跳動速度也驟然減慢。洛伊堅信，這灌流液中，一定存在著一種能抑制心臟跳動的“迷走物質”（Vagusstoff），而這正是神經信號傳遞的化學信使。

那么，這種迷走物質究竟是什么？洛伊只知道，它極其不穩定，在體內會被某種未知的酶迅速水解，短短幾分鐘便消失無蹤，根本無法對其進行濃縮、純化和鑒定。

這就輪到我們這篇文章的主角——毒扁豆堿登場了。

1926年，洛伊發現，毒扁豆堿具有一種神奇的功能：阻止“迷走物質”水解，使其作用時間大大延長。毒扁豆堿的加入，使洛伊能夠進行反復的藥理學比對，最終確認了這神秘的“迷走物質”為乙酰膽堿（acetylcholine, Ach）——由英國科學家亨利·戴爾（Henry Dale）實驗室在1914年從麥角提取物中分離得到。這是人類發現的第一個神經遞質，更重要的是，神經刺激通過化學信號傳遞信息也有了確鑿的證據。

1936年，洛伊因這一劃時代的發現，與戴爾一同榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。在這個故事里，毒扁豆堿變身為一種實驗工具，使原本不可見的神經“對話”在諾貝爾獎的聚光燈下現身。

圖4：奧托?洛伊及其在離體心臟迷走神經模擬實驗模型中對化學神經傳遞的驗證研究。| 圖源：參考文獻[3]

圣阿爾費奇醫院的奇跡

1934年初，出身律師世家的瑪麗·布羅德福特·沃克（Mary Broadfoot Walker）在倫敦圣阿爾費奇醫院（St Alfege’s Hospital）擔任高級醫療官。一天，醫院的兼職神經科顧問德里克·丹尼-布朗（Derek Denny-Brown）在查房時，向她提到了一個有趣的觀察：被稱為“M夫人”的重癥肌無力患者的癥狀——眼瞼下垂、肌肉無力、吞咽困難——與箭毒中毒的表現高度相似。

這句話在沃克心中種下了一顆種子。她在翻閱英國藥企每年發放的《毒藥與解毒劑》手冊時，發現毒扁豆堿正是箭毒的解毒劑。一個大膽的想法浮現：如果重癥肌無力類似箭毒中毒，那么毒扁豆堿能否有效？她決定一試。

1934年4月11日，沃克為“M夫人”注射了毒扁豆堿水楊酸酯。30分鐘后，奇跡發生了：原本低垂的眼瞼緩緩抬起。45分鐘后，她的吞咽功能逐漸恢復，能夠清晰地說話，甚至可以自主進食。藥效持續了4-5個小時。

在隨后的嘗試中，沃克共完成了26次注射，她仔細記錄每次的劑量和反應，繪制出了劑量-反應曲線。她發現，大劑量會引發心動過緩等副作用，需要精確控制用量。

1934年5月12日，沃克將這個病例撰寫成研究信提交《柳葉刀》雜志發表。她首次提出：重癥肌無力患者的肌肉疲勞可能源于神經肌肉接頭的箭毒樣中毒，而非肌肉本身病變。此研究信于同年6月2日刊發，但這一過程并不順利。刊發前，有一位神經學家試圖抹去沃克的名字，將這一發現據為己有。刊發后，該研究同樣遭受男權醫學界的冷遇與質疑，但憑借扎實的臨床效果，迅速被同期學者驗證并推廣。

隨后，醫院的藥理學顧問菲利普·哈米爾（Philip Hamill）向沃克提出了一個建議，可嘗試使用羅氏公司研發的毒扁豆堿衍生物——新斯的明（Neostigmine）。這種藥物毒性更低、療效更穩定，更適合長期治療。

之后，沃克與羅氏實驗室合作，開展了30余種毒扁豆堿衍生物的注射試驗，重點探索口服劑型與降低副作用。新斯的明最終成為重癥肌無力治療的核心藥物。

“圣阿爾費奇的奇跡”——這是波士頓的亨利·維茨（Henry Viets）醫生對這一突破的贊揚。沃克的故事也成為醫學史上跨越偏見的典范。

圖5：沃克醫生（左）與她在倫敦圣阿爾費奇醫院治療的首位患者之一（約1935 年）。 | 圖源：參考文獻[4]

挑戰權威的非裔化學家

毒扁豆堿的醫學價值日益凸顯，但其天然提取之路卻步履維艱，因為卡拉巴爾豆中的毒扁豆堿含量微乎其微。因此，實現毒扁豆堿的人工全合成，成為了當時化學界的“圣杯”。

在這場科學競賽中，非裔化學家珀西·朱利安（Percy Julian）與殘酷的種族歧視和不可一世的學術權威，展開了一場尊嚴之戰。

朱利安出生于阿拉巴馬州，祖父母曾是奴隸。在那個種族隔離的年代，他因膚色被哈佛大學拒絕深造，最終遠赴維也納獲得了博士學位。1932年，他在霍華德大學任教時，私人信件被報紙惡意曝光，被迫辭職。在德保大學（DePauw University）的朋友為他提供了一個非教職研究職位，沒有正式教職，沒有豐厚薪水，只有一間簡陋的實驗室。

在這間實驗室中，朱利安將精力投入到毒扁豆堿的全合成研究中，而他的對手是當時化學界的巨人——牛津大學的羅伯特·羅賓遜爵士（Sir Robert Robinson，1947年諾貝爾獎得主）。1933年，羅賓遜發表了一系列重磅論文，高調宣布自己已經成功完成了毒扁豆堿中間體的合成，距離全合成只剩一步之遙。一時間，所有人都認為，這場圣杯之爭已然塵埃落定。

但朱利安仔細研讀了羅賓遜的每一篇論文，發現了一個極其細微的“破綻”：羅賓遜合成出的中間體（d,l-依色醇），與朱利安合成的中間體相比，存在熔點偏差。正是這個偏差，讓朱利安看到了希望，他堅信自己的化合物才是對的。

此后兩年，朱利安與助手反復實驗嘗試全合成，最終于1935年2月的一個夜晚，觀察到溫度計升至135℃時，試管中的結晶融化——這個熔點與天然毒扁豆堿完全一致！朱利安成為真正合成出毒扁豆堿的首位科學家。

4月，朱利安在《美國化學會志》上發表了論文。后續的實驗證明，羅賓遜合成的只是一種結構相似的化合物，并非真正的毒扁豆堿。

即便取得了如此輝煌的成績，種族歧視的陰影卻仍未散去。德保大學依舊因他的膚色，拒絕授予他教授職位；杜邦公司曾向他發出錄用通知，卻在發現他是黑人后，當即撤回。朱利安帶著自己的研究成果離開校園，創辦了自己的實驗室和研究所，此后轉向植物固醇研究，成功大幅降低了皮質醇、黃體酮等藥物的成本。

1973年，朱利安成為首位當選美國國家科學院院士的非裔美國化學家。1999年，美國化學學會將朱利安的毒扁豆堿全合成研究，定為國家歷史化學地標（National Historic Chemical Landmark），以此紀念這位在荊棘中開墾出生命之光的科學家。

圖6：珀西?朱利安博士在其化學實驗室中（圖片由賓夕法尼亞州費城科學歷史研究所提供）。| 圖源：參考文獻[1]

結語：接力百年的生命裁決

直到今天，盡管在眼科和神經肌肉疾病治療中，毒扁豆堿已被更安全、更高效的合成藥物取代，但它依舊是阿托品及類阿托品物質中毒的首選解毒劑。

這場跨越近二百年的科學探索，讓這顆源自西非卡拉巴爾的“神判之豆”褪去了叢林的詛咒，成為藥理學史上最重要的分子工具之一。

同時，這段科學史也展現了一批性格迥異、跨越國界、身處不同境遇的卓越科學家上下求索的執著精神。

非洲埃菲克人對自然的觀察無疑是敏銳的，他們的經驗為科學探索提供了珍貴的線索。而科學驗證則是傳統知識走向普世應用的關鍵橋梁。這一案例充分表明，經過可重復、可檢驗的科學驗證，地方性的治療資源能夠轉化為全球共享的醫學工具。

參考文獻

[1] Obi JO, Ikeme AC, Nwakama PE, et al. The Calabar bean and physostigmine: from African ethno-jurisprudence to medicinal discovery and modern pharmacotherapeutics. Am J Pharmacother Pharm Sci 2023:2;1.

[2] Nickalls RW, Nickalls EA. The first use of physostigmine in the treatment of atropine poisoning. A translation of Kleinwachter's paper entitled 'Observations on the effect of Calabar bean extract as an antidote to atropine poisoning'. Anaesthesia. 1988;43(9):776-779. doi:10.1111/j.1365-2044.1988.tb05755.x

[3] Leivaditis V, Mulita F, Dahm M, et al. History of the development of isolated heart perfusion experimental model and its pioneering role in understanding heart physiology. Archives of Medical Science – Atherosclerotic Diseases. 2024;9(1):109–121. doi:10.5114/amsad/188270.

[4] Keeney AH, Keeney VT. Mary B. Walker, M.D. and the pioneering use of prostigmin to treat myasthenia gravis. Doc Ophthalmol. 1997;93(1-2):125-134. doi:10.1007/BF02569052

[5] Keesey JC. Contemporary opinions about Mary Walker: a shy pioneer of therapeutic neurology. Neurology. 1998;51(5):1433-1439. doi:10.1212/wnl.51.5.1433

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