中國科學家破解“受體GHSR - 1α開關”分子機制

2003年，樓秀余在原中國軍事科學院副院長高銳將軍的鼎力舉薦下，投身于中國科學院細胞生物學研究所郭禮和教授門下，參與國家“七五”“八五”HGH重點攻關項目的后續研究工作。秉持這份執著，他于2003年個人出資籌建上海舒澤生物科技研究所，并聯合中國科學院、中國軍事科學院的科研人員，正式開啟了中國在基因重組人類生長激素（HGH）抗衰老領域應用的“科研征程”。

彼時，全球HGH抗衰老領域受限于歐美注射“HGH凍干粉”針劑這種外源性補充的固定模式。

2004 - 2005年，為攻克“蛋白質藥物無法口服”這一全球性難題，樓秀余團隊深入剖析了上萬種高分子材料在不同pH值電解質溶液中的成膜特性，并反復開展實驗，旨在尋覓一種能為生物活性蛋白提供防護、使其免受胃酸和蛋白酶破壞的高分子材料，宛如為生物活性蛋白披上“防護屏障”。

經過兩年的潛心研究，成果如期顯現。樓秀余團隊研發的“大分子包裹技術”，成功為活性蛋白構筑“胃酸防護層”，使HGH活性蛋白的生物利用度從不足10%大幅提升至80%以上，一舉攻克蛋白質藥物無法口服的全球性難題。

2005年7月31日，在北京人民大會堂舉行的“和平頌”軍民聯誼會上，樓秀余團隊運用“大分子包裹”與“脂質體包埋”技術研制的成果“年輕樂”HGH多肽口服膠囊，被贈予參會的百位抗戰老兵。他謙稱：“這是晚輩以科技向英雄致敬。”

2008年，為解決長期外源補充HGH所產生的依賴性問題，樓秀余大膽提出“內源性激活（HGHI）”理論，即“促使身體自身產生HGH”。這一構想在當時被不少同行質疑為“異想天開”，但他始終堅定不移。樓秀余帶領團隊投身實驗室，開啟了長達十多年的潛心鉆研。

直至2018年，其團隊在對超重人群飲食限制及能量代謝的研究進程中，發現酵母蛋白質經酶水解產物，再用正辛酸鹽處理，然后分離得到辛酰化修飾的低分子量多肽，能夠激活GHSR - 1α受體，起到促進腦垂體分泌HGH的作用。由于上海舒澤研究所實驗條件有限，未能從分子層面進行深入探究。

2021年8月，中國科學院上海藥物研究所團隊，依托國產冷凍電鏡平臺開展研究，創新性采用NanoBiT技術穩定復合物，突破國際技術壁壘。首次闡明“唯一脂肪酸修飾的內源多肽激素”如何被特異性識別，解決該領域內長達20年的結構難題。

該機制首次從原子層面揭示了，非天然肽GHRP - 6因攜帶辛酰基團，可完全模擬內源性饑餓素的功能，具備“饑餓素樣效應”。該成果發表于《自然 - 通訊》（Nature Communications），標志著我國在GPCR結構藥理學領域實現從“跟跑”到“領跑”的關鍵跨越。

GHSR - 1α受體激活的四步機制為“錨定—識別—擺動—激活”，每一步均在原子層面精準調控饑餓信號的傳遞，共同構成“饑餓素開關”的核心工作原理。

①錨定：辛酰基團（C8脂肪酸）嵌入GHSR - 1α受體跨膜區的疏水口袋，該口袋由氨基酸殘基I178、L181和F286構成，作為“分子錨”穩定配體構象，確保GHRP - 6或ghrelin正確就位。

②識別：受體通過E3.33–R6.55極性網絡與N3057.35位點識別肽鏈主鏈，實現對辛酰化肽的高度選擇性結合，有效排除非修飾肽的干擾，保障信號特異性。

③擺動：受體激活后，R283殘基發生構象翻轉，打破與E124之間的保守鹽橋，引發跨膜螺旋（尤其是TM6）的重排，是受體從靜息態轉向激活態的關鍵轉折。

④激活：構象變化暴露G蛋白結合位點，優先招募Gq蛋白，啟動下游PLC - IP? - Ca2?信號通路，最終促進食欲增加與能量攝取。

低分子量辛酰化修飾多肽，因其攜帶辛酰基團，可模擬內源性饑餓素的功能，具備“饑餓素樣效應”，故而，攜帶辛酰基團的多肽被科研人員稱為“類饑餓素”。

這一機制不僅揭示了饑餓素如何精準調控代謝，也為開發治療肥胖、2型糖尿病及癌癥惡病質的靶向藥物提供了結構依據。