“癌王”難治的關(guān)鍵原因找到了！《細(xì)胞》子刊：腫瘤有兩大策略逃避死亡

胰腺癌因其發(fā)展迅速和治療難度極大被稱為"癌癥之王"。據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，胰腺癌患者的5年生存率不足10%。其中，許多胰腺癌患者攜帶KRAS基因突變。通常情況下，由致癌基因KRAS突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤易受鐵死亡的影響，但在胰腺癌中情況卻有所不同。

鐵死亡是一種依賴鐵離子的細(xì)胞死亡方式。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)積累過量的鐵離子時(shí)，會(huì)催化產(chǎn)生大量的活性氧自由基攻擊細(xì)胞膜上的脂質(zhì)，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但令人困惑的是，胰腺腫瘤即使存在KRAS突變，對(duì)鐵死亡治療策略仍然表現(xiàn)出強(qiáng)大的抵抗性。

圖片來源：123RF

最近，《分子細(xì)胞》的一篇論文揭開了其中的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）可以通過協(xié)同調(diào)控不同的機(jī)制應(yīng)對(duì)鐵死亡。其中，缺氧誘導(dǎo)因子HIF-2在這一保護(hù)效應(yīng)中不可缺失，因此也有望成為新的胰腺癌治療靶標(biāo)。

研究分析顯示，胰腺腫瘤有著極度缺氧的特征。這聽起來可能有些反直覺，因?yàn)槟[瘤本身需要大量營養(yǎng)和氧氣來支持其快速生長。而事實(shí)上，這種缺氧并非反常，恰好反映的是一種瘋狂生長的結(jié)果。正是由于胰腺癌生長過于迅速，而腫瘤內(nèi)部的血管形成跟不上生長速度，加上胰腺腫瘤周圍有一層厚厚的纖維化基質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部形成了一個(gè)嚴(yán)重的低氧環(huán)境。

這種缺氧環(huán)境迫使癌細(xì)胞必須做出適應(yīng)性改變才能生存下去。而幫助癌細(xì)胞適應(yīng)缺氧環(huán)境的核心分子就是缺氧誘導(dǎo)因子。另外，研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞周圍不僅缺氧，還存在許多腫瘤間質(zhì)液。這種液體是從腫瘤周圍的血管滲漏出來的，含有多種代謝產(chǎn)物和信號(hào)分子。

當(dāng)研究人員將胰腺癌細(xì)胞同時(shí)暴露于缺氧環(huán)境和腫瘤間質(zhì)液中時(shí)，細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑產(chǎn)生了極強(qiáng)的抵抗力。單獨(dú)提供一種條件都無法產(chǎn)生如此顯著的保護(hù)效果，只有兩者聯(lián)合時(shí)癌細(xì)胞的存活率才會(huì)大幅提高。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

那么，這種保護(hù)作用是如何實(shí)現(xiàn)的呢？研究人員通過篩選分析實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵的缺氧誘導(dǎo)因子是HIF-2，而不是家族另一個(gè)成員HIF-1。

當(dāng)研究人員抑制HIF-2表達(dá)后，缺氧條件和腫瘤間質(zhì)液對(duì)胰腺癌細(xì)胞的保護(hù)作用完全消失，細(xì)胞變得對(duì)鐵死亡高度敏感。相反，破壞HIF-1并不會(huì)產(chǎn)生類似變化。這表明，HIF-2是胰腺癌細(xì)胞抵抗鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子。

研究發(fā)現(xiàn)，HIF-2主要通過兩個(gè)途徑發(fā)揮作用。一種方式是增強(qiáng)抗氧化劑谷胱甘肽合成，此舉能夠有效清除脂質(zhì)過氧化物，從而抑制鐵死亡；另一種方式是抑制線粒體功能，線粒體是細(xì)胞產(chǎn)生能量時(shí)也會(huì)產(chǎn)生活性氧自由基，可以幫助觸發(fā)鐵死亡。HIF-2通過增強(qiáng)自噬過程，促使細(xì)胞“吞噬”掉部分線粒體，從而降低線粒體數(shù)量和功能，減少活性氧的產(chǎn)生。

這兩道防線相互配合，一方面增強(qiáng)抗氧化能力，另一方面減少氧化壓力來源，共同構(gòu)建起胰腺癌細(xì)胞抵抗鐵死亡的堅(jiān)固屏障。

這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了對(duì)胰腺癌難治性的理解，也為開發(fā)新的治療策略指明了方向。既然HIF-2是胰腺癌細(xì)胞抵抗鐵死亡的關(guān)鍵，那么抑制HIF-2的活性，就有望幫助恢復(fù)癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，從而殺死胰腺癌細(xì)胞。

參考資料：

[1] The HIF-2 Transcription Factor Mediates Resistance to Ferroptosis in Pancreatic Cancer, Molecular Cell (2026). DOI: 10.1016/j.molcel.2026.03.007.

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