別被誤導！Cochrane綜述用“失敗藥”否定“獲批藥”，引發全球學界質疑

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撰文丨凌駿

本周，一篇最新發布的系統性綜述論文，讓全球阿爾茨海默病（AD）研究領域“炸了鍋”。

4月16日，意大利研究人員在期刊Cochrane Database of Systematic Reviews發文稱，對過去十多年針對AD治療的7種單克隆抗體藥物進行薈萃分析，并得出結論：Aβ單抗在認知功能和癡呆嚴重程度上的改善“微乎其微”，建議未來的藥物研究轉向其他方向。

要知道，一旦該研究結論得到證實，就意味著目前已在全球53個國家上市的兩款AD治療藥物將徹底失去臨床立足點，整個β-淀粉樣蛋白（Aβ）靶向治療賽道的科學根基也將遭到動搖。

因此，文章一經發布，迅速在全球AD研究領域引發強烈反響。《科學美國人》、STAT News等國際主流學術媒體紛紛報道了圍繞該綜述的激烈學術爭論。

多位全球頂尖神經科學家和癡呆研究專家公開指出：該綜述的核心方法論存在根本性缺陷，其結論具有嚴重的誤導性。

方法論爭議焦點：

將“失敗者”與“成功者”混為一談

針對該研究的核心批評，集中于該綜述的“藥物類別水平合并分析”策略。

該綜述將七種不同的抗Aβ單抗——包括已因臨床試驗失敗而遭淘汰的五種藥物，與目前已經過科學驗證、獲批上市的兩款藥物合并分析。在文章分析的17項試驗中，有15項都來自已經失敗的藥物。

英國癡呆研究所（UK DRI）、倫敦大學學院（UCL）、愛丁堡大學、帝國理工學院、阿爾茨海默病研究協會（Alzheimer’s Research UK）等全球頂級科研機構的專家，對這一分析方法提出了尖銳批評。

Aβ假說的最早提出者之一、倫敦大學學院英國癡呆癥研究所團隊負責人John Hardy教授指出，該綜述將作用機制完全不同的療法混為一類。成功的療法能夠有效清除大腦中的Aβ，而失敗的療法則不能。這一關鍵區別，卻在合并分析中被完全抹殺。

事實上，并非所有Aβ單抗都具備臨床價值，不同靶點之間的差異與特異性，直接決定了最終療效與安全性表現。

具體而言，Aβ在大腦中以多種形態存在——從單體、寡聚體、原纖維到最終沉積的不溶性斑塊，各自的毒性機制不同。早期失敗的藥物，有的是靶向可溶性Aβ單體，有的則缺乏足夠的靶點特異性，它們雖然名義上都在“清除Aβ”，但實際上未能有效降低腦內淀粉樣蛋白的負荷，臨床試驗也因此以失敗告終。

而新一代藥物之所以成功，恰恰在于找到了更精準的靶點。以侖卡奈單抗為例，它是過去20多年來全球首個獲美國食品藥品監督管理局（FDA）完全批準的AD新藥，能優先結合被認為毒性最強的可溶性Aβ聚集體——原纖維，從源頭阻斷神經毒性級聯反應。

而新一代藥物之所以成功，恰恰在于找到了更精準的靶點。以侖卡奈單抗為例，它是過去20多年來全球首個獲美國食品藥品監督管理局（FDA）完全批準的AD新藥，能優先結合被認為毒性最強的可溶性Aβ聚集體——原纖維，從源頭阻斷神經毒性級聯反應，并最終將這種靶點層面的成功，轉化為了可衡量的臨床獲益。侖卡奈單抗證明了，更精準的靶點才是AD治療的關鍵。

這些，都不能與那些失敗的藥物混為一談。

賓夕法尼亞大學賓夕法尼亞記憶中心主任Jason Karlawish同樣直言：“這項評估的問題在于成分混雜。” 他形容：“就像是把一些腐爛的成分混入新鮮的成分中，那結果當然會得到一鍋臭氣熏天的燉菜。”

據了解，目前侖卡奈單抗已在全球53個國家和地區獲得上市批準，涵蓋美國、日本、中國、歐盟、英國、韓國等主要醫藥市場。多奈單抗同樣也獲得了美國FDA和英國MHRA的上市批準。這些監管決定均基于各國藥品監管機構對完整臨床試驗數據的獨立、嚴格審評。

專家們認為，將已失敗的藥物與唯一改變了臨床實踐的抗體混合在一起，把治療進展變成了統計噪聲，這種由根本性研究設計缺陷得出的結果，會對當下AD治療的臨床實踐產生嚴重誤導。

臨床證據：Aβ單抗藥物的真實療效

與此次綜述的“籠統否定”形成鮮明對比的是，目前兩款已經上市的Aβ單抗藥物，均在各自的III期關鍵臨床試驗中達到了主要終點和所有關鍵次要終點，展現了具有統計學意義且經監管機構認可的臨床獲益。

2022年11月，侖卡奈單抗的III期臨床結果發布于《新英格蘭醫學雜志》，在1795名志愿者中，接受治療6個月時，侖卡奈單抗組就與安慰劑組出現統計顯著區別。18個月時，相較于安慰劑組，侖卡奈單抗治療組患者的認知功能下降速度減緩27%。

此外，III期臨床試驗的所有關鍵次要終點也顯示出統計學差異。在日常生活活動量表評估中，相比安慰劑組，18個月時侖卡奈單抗延緩病情惡化達33%——這意味著患者將擁有更好的獨立生活能力，包括穿衣、吃飯、外出活動等，提升生活質量并減少了家庭照料負擔。

就真實世界研究證據而言，侖卡奈單抗也交出了滿意答卷。由復旦大學附屬華山醫院郁金泰教授分享的全球最大規模侖卡奈單抗真實世界研究，登頂國際神經病學權威期刊《Brain》（影響因子11.9），為AD治療提供了新的循證依據。該研究納入了407例AD患者，集中于輕度認知障礙或輕度癡呆階段，并包括少量中度癡呆患者，其中首次輸注平均年齡68.08歲，女性占比67.57%。結果顯示，侖卡奈單抗治療6個月后，患者腦內Aβ負荷顯著下降。患者Aβ-PET標準化攝取值比（SUVR）較基線降低12.47%，部分患者的Aβ-PET成像甚至接近陰性，Aβ-Centiloid值呈現顯著下降趨勢，證實其在中國人群中可有效清除腦內Aβ沉積。在血漿生物標志物方面，在治療3個月后P-Tau217、P-Tau217/Aβ42比值、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）水平顯著下降，并在6個月隨訪時持續保持改善。在認知功能方面，經FDR校正后，MMSE、CDR及ADL量表評分均未出現顯著變化，表明侖卡奈單抗治療可有效維持患者認知功能與日常生活能力穩定，延緩疾病進展。在安全性方面，在321例完成影像學監測的患者中，39例（12.15%）出現ARIA，包括ARIA水腫（ARIA-E）16例（4.98%），孤立性ARIA微出血（ARIA-H）23例（7.17%），其中89.74%的ARIA為無癥狀，58.97%為輕微影像學表現，僅1%的患者出現癥狀性ARIA。

由廣州醫科大學附屬第二醫院劉軍教授和廣州醫科大學附屬第二醫院廖旺副主任醫師牽頭，覆蓋全國不同地區、不同層級的21家醫療中心的SAIL研究，全文發表于國際權威期刊 Alzheimer's & Dementia。這是目前國內臨床協作網絡規模最大的侖卡奈單抗真實世界證據，共納入261例經Aβ-PET或腦脊液確認存在β淀粉樣蛋白（Aβ）病理改變的AD患者，疾病階段覆蓋輕度認知障礙（MCI，41%）、輕度癡呆（41.4%）、中度癡呆患者（17.6%），近一半患者攜帶至少一個載脂蛋白E（APOE）ε4等位基因（47.9%）。結果顯示，與ADNI自然病程隊列相比，接受侖卡奈單抗治療6個月的患者，簡易精神狀態檢查量表（MMSE）評分平均改善1.45分（p＜0.01），且MCI亞組患者的認知獲益最為明顯，提示早期啟動治療可能獲得更大收益。在血漿標志物方面，Aβ42、Aβ40、p-tau217、p-tau181、GFAP、NfL等多項血漿生物標志物實現了全面改善；值得注意的是，安全性優于全球數據：ARIA發生率僅9.2%，且中度AD患者的ARIA發生率并未高于早期患者，表明中國人群耐受性更佳且疾病嚴重程度不增加ARIA風險。

后續發布于《神經病學和治療》的模擬模型評估數據則表明，以上數據代表著在早期AD患者中，侖卡奈單抗可以延遲2.95年的疾病平均進展，并額外減少1.07年的社區護理時間。而根據既往的流行病學研究，AD患者從早期發展至中、晚期直至死亡，平均僅約5到6年。

多奈單抗在其III期臨床試驗中同樣取得了積極結果。在tau蛋白水平低至中等的亞組人群中，它使認知功能下降延緩了35%，在總體人群中實現了22%的延緩效果。這些結果也和已發表的一項獨立薈萃分析相互印證，后者顯示侖卡奈單抗和多奈單抗在所有納入分析的抗Aβ藥物中，展現了最大的臨床獲益。

更為重要的是，2026年最新發表的侖卡奈單抗開放標簽延伸研究結果，又進一步強化了Aβ單抗的長期療效證據。

這項研究顯示，接受侖卡奈單抗治療的患者，在36個月內持續獲益，且越早開始用藥，獲益越明顯。此外，那些在疾病更早期、大腦損傷更輕的階段就開始接受治療的患者，不僅認知衰退速度顯著放緩，部分患者甚至出現了病情趨穩的跡象。

而這也是另一個被此次綜述所忽略的重要證據維度。

英國阿爾茨海默病研究協會執行研究總監Susan Kohlhaas指出，最新的證據表明，在早期研究（18個月）后，Aβ單抗繼續提供著持續的健康獲益，但這些數據并未反映在該綜述之中。

同時，2026年3月在國際學術大會上公布的真實世界數據顯示，美國絕大多數接受侖卡奈單抗治療的患者，在初始療程后選擇繼續治療——這反映了臨床實踐中患者和醫生對藥物獲益的真實感受。

專家們普遍認為，Cochrane綜述作為循證醫學的重要工具，其學術價值不可否認。

但當一項系統綜述，將大量已知失敗的藥物，與少數已被證明有效并獲得全球監管機構批準的藥物混合分析時，其結論的科學指導意義需要被審慎看待。

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本文來源：醫學界

責任編輯：葉子

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