聚焦婦瘤HER2檢測：臨床指征、流程與判讀要點(diǎn)

前言

人表皮細(xì)胞生長因子受體2（HER2），也被稱為ERBB2，是表皮細(xì)胞生長因子受體（EGFR）家族成員之一。在婦科惡性腫瘤中，HER2基因突變和（或）擴(kuò)增均具有重要作用，HER2過表達(dá)是腫瘤預(yù)后評估的重要指標(biāo)之一，往往與腫瘤的侵襲性、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及不良預(yù)后相關(guān)。HER2在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的重要作用使其成為腫瘤靶向治療的重要靶點(diǎn)1。本文系統(tǒng)闡述婦科惡性腫瘤HER2檢測的各個(gè)環(huán)節(jié)，涵蓋臨床指征、檢測流程以及檢測結(jié)果判讀等內(nèi)容，以供臨床參考。

HER2檢測的臨床指征：誰需要檢測HER2？

HER2基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)在多種婦科惡性腫瘤中均有檢出，尤其在子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌和卵巢癌中具有重要的臨床意義。研究顯示，伴有TP53突變的高侵襲性腫瘤，如卵巢高級別漿液性癌、黏液腺癌、透明細(xì)胞癌、p53異常型子宮內(nèi)膜癌及子宮頸胃型腺癌，HER2過表達(dá)或擴(kuò)增的概率相對較高1。基于此，《婦科惡性腫瘤人表皮生長因子受體2病理檢測指南（2024年版）》（以下稱《指南》）明確提出以下意見1：

進(jìn)展期或難治復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及子宮頸癌患者，均推薦進(jìn)行HER2檢測。

如存在轉(zhuǎn)移灶，建議同時(shí)對原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行HER2檢測，不同部位的轉(zhuǎn)移灶也應(yīng)盡可能完善檢測。

卵巢高級別漿液性癌、黏液腺癌及透明細(xì)胞癌、p53異常型子宮內(nèi)膜癌和子宮頸胃型腺癌等高度侵襲性腫瘤推薦初治時(shí)即進(jìn)行HER2檢測。

此外，考慮到化療可能改變HER2表達(dá)狀態(tài)，《指南》特別強(qiáng)調(diào)：擬接受新輔助化療的患者，應(yīng)在治療前盡可能通過穿刺或腹水樣本完成HER2檢測。

HER2檢測流程：IHC與FISH的協(xié)同應(yīng)用

HER2檢測的核心策略為免疫組化（IHC）初篩+熒光原位雜交（FISH）確證。具體流程如下：

首先通過IHC染色檢測腫瘤細(xì)胞表面HER2蛋白的表達(dá)水平。

對于IHC 2+的病例，需進(jìn)一步行FISH檢測，以明確HER2基因是否存在擴(kuò)增。

IHC 3+直接判定為HER2陽性；IHC 0或1+則為陰性或低表達(dá)。

HER2檢測結(jié)果判讀：借鑒胃癌及乳腺癌檢測標(biāo)準(zhǔn)，兼顧婦瘤特性

目前尚未形成針對婦科惡性腫瘤的統(tǒng)一且明確的HER2判讀標(biāo)準(zhǔn)。《指南》專家組基于現(xiàn)有臨床證據(jù)，建議婦科惡性腫瘤HER2免疫組化的判讀標(biāo)準(zhǔn)借鑒胃癌HER2檢測標(biāo)準(zhǔn)更為合適。根據(jù)胃癌標(biāo)準(zhǔn)，HER2 IHC 0定義為完全無著色或小于10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微弱不完整的細(xì)胞膜染色；IHC 1+定義為≥10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微弱的不完整細(xì)胞膜染色；IHC 2+定義為≥10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中等強(qiáng)度的完整或不完整基底側(cè)膜染色，此類需進(jìn)一步FISH驗(yàn)證；IHC 3+定義為≥10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)而完整的細(xì)胞膜染色，或不完整基底側(cè)膜強(qiáng)染色。與乳腺癌HER2檢測標(biāo)準(zhǔn)不同，胃癌HER2檢測標(biāo)準(zhǔn)明確認(rèn)可不完整基底側(cè)膜染色的判讀價(jià)值，這對婦科惡性腫瘤至關(guān)重要——若按乳腺癌的HER2檢測標(biāo)準(zhǔn)（IHC 3+定義為＞10%的腫瘤細(xì)胞HER2蛋白的表達(dá)呈現(xiàn)強(qiáng)且完整細(xì)胞膜染色），可能導(dǎo)致部分患者錯(cuò)失HER2靶向治療機(jī)會。

在HER2低表達(dá)概念方面，精準(zhǔn)區(qū)分IHC 0與IHC 1+變得尤為關(guān)鍵，由于二者之間的差異極小，建議在高倍鏡下仔細(xì)觀察，如仍對判讀結(jié)果把握不準(zhǔn)，可考慮同行確認(rèn)。目前對是否在病理報(bào)告中直接使用“超低表達(dá)”或“低表達(dá)”術(shù)語仍有爭論，不建議使用，而應(yīng)按照規(guī)范的判讀標(biāo)準(zhǔn)客觀報(bào)告HER2免疫組化分級和FISH結(jié)果，必要時(shí)可加入對腫瘤表達(dá)狀況的詳盡描述。

對于IHC 2+的病例，F(xiàn)ISH檢測是必要的補(bǔ)充。FISH通過特異性HER2熒光探針檢測基因拷貝數(shù)，《指南》建議參考乳腺癌HER2基因擴(kuò)增判讀標(biāo)準(zhǔn)。需要特別說明的是，二代測序技術(shù)對于判讀HER2基因的拷貝數(shù)可能存在一定偏差，目前仍以FISH技術(shù)作為判定HER2基因拷貝數(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

HER2低表達(dá)被定義為HER2 IHC 1+或IHC 2+/FISH-。這一概念的提出對于HER2評判提出了更精準(zhǔn)的要求，尤其在區(qū)分HER2 IHC 0和1+時(shí)。然而HER2 IHC 0和1+之間的差異極小，使得不同病理醫(yī)生之間判讀結(jié)果的一致性欠佳。為提高HER2低表達(dá)判讀的準(zhǔn)確性，建議在高倍鏡下仔細(xì)觀察，如仍對判讀結(jié)果把握不準(zhǔn)，可考慮同行確認(rèn)。

總結(jié)

HER2檢測在婦科惡性腫瘤領(lǐng)域的重要性日益凸顯。精準(zhǔn)的HER2檢測不僅有助于深入洞察腫瘤的生物學(xué)特性，而且為個(gè)體化治療方案的制定提供了關(guān)鍵依據(jù)。展望未來，隨著研究不斷深入、數(shù)據(jù)持續(xù)積累以及藥物研發(fā)取得進(jìn)展，婦科惡性腫瘤HER2檢測結(jié)果判讀將更加精準(zhǔn)，進(jìn)而推動?jì)D科惡性腫瘤診療水平不斷提升。

參考文獻(xiàn)：

1. 中國抗癌協(xié)會宮頸癌專業(yè)委員會. 婦科惡性腫瘤人表皮生長因子受體2病理檢測指南（2024年版）.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2024,40(11):1094-1102.

審批編號：CN-182224

有效期至：2026-10-17

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撰寫：Atopos

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