他們發現靈長類大腦組織“核心骨架”

研究示意圖。腦智卓越中心供圖

過去10年間，劉賜融聚焦狨猴腦圖譜研究，開展了系列工作。隨著研究日益深入，劉賜融一度覺得自己“懂”大腦了。他看到了更精細的腦解剖分區，揭示了更豐富的腦連接模式，了解了更多樣的腦細胞類型。

可再往前走，劉賜融卻覺得眼前的情形撲朔迷離，開始“不理解”大腦了。面對錯綜復雜的大腦結構和特征，他開始追問：背后是否有一套簡單易懂的基本規律？

4月17日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（以下簡稱腦智卓越中心）研究員劉賜融、孫怡迪，杭州華大生命科學研究院副研究員郝世杰，澳大利亞莫納什大學教授馬塞洛·羅薩等合作發表于《科學》的論文，在一定程度上回答了這個問題。

他們以普通狨猴為動物模型，發現大腦皮層里藏著兩個方向相反的“分子梯度軸”。一個端點位于古老皮層，猶如城市里的“老城區”，處理情緒記憶；另一個端點位于初級感覺皮層，類似于“工業區”，處理感覺輸入。“城市”從這兩個端點向中間延伸，在交匯處形成“創新區”，也就是負責思考、決策、想象等高級認知的“聯合皮層”。

追溯大腦“來時路”

大腦能夠思考、感知和想象，離不開背后的神秘“地圖”——腦區。這是理解人類“智慧”如何產生的重要基礎。而劉賜融最關心的腦區是大腦皮層，它是哺乳動物負責感覺處理、運動控制及高級認知功能的核心結構。

在靈長類漫長的進化歷程中，大腦皮層經歷了顯著的表面積擴張，逐漸形成視覺、聽覺、運動、語言、記憶等高度多樣化的功能區域。這套精密有序的皮層結構是如何形成的？

20世紀50年代至80年代，一批神經生物學家基于動物腦解剖觀察，先后提出了多種理論假說，如雙重起源假說、錨點假說、系帶假說等。這些假說在解釋皮層擴張模式、區域特化及皮層等級等方面存在顯著差異。劉賜融指出，這些分歧在很大程度上源于既往研究多局限于單一物種或單一尺度，缺乏能夠跨越微觀基因程序與宏觀腦網絡架構的系統性證據。

近年來，空間轉錄組學、磁共振成像與逆向神經示蹤等多模態技術的發展，為追溯大腦的“來時路”提供了可能。與此同時，合適的研究對象同樣十分重要。

靈長類大腦體積巨大且皮層高度折疊，二維切片往往難以垂直于皮層表面切割，難以完整采樣皮層所有的層狀結構，也大幅增加了后續三維重建、跨模態配準和全腦可視化分析的難度。

普通狨猴則是少有的例外。這種小型非人靈長類動物在神經科學和腦疾病研究中有獨特的優勢。它們的大腦體積小、結構完整，保留了靈長類皮層的所有核心區域，且表面光滑。此外，普通狨猴大腦的二維切片能夠完整覆蓋皮層各層結構，能夠大幅降低數據重建與配準的復雜性，非常適合做“腦地圖”的測繪工作。

發現“雙極地圖”

團隊首先把普通狨猴大腦切成薄片，逐一標記不同位置、不同細胞的“身份標簽”，也就是基因表達特征。基于此，通過整合多模態磁共振成像數據和神經示蹤數據，他們構建出三維全腦圖譜，并進一步將三維空間轉錄組分割并展平為二維平面圖。由此，他們可以在全皮層尺度上解析基因、細胞與功能網絡的對應關系。

有了這張高精度的狨猴全腦整合圖譜，聯合團隊進一步分析了細胞類型和基因表達的空間分布規律。

“皮層中的特異性基因和細胞類型并非隨機分布，而是受控于一個全皮層尺度的‘相反分子梯度’。”劉賜融將之形容為有著兩個錨點的“雙極地圖”。

具體而言，初級感覺皮層梯度（Pr）錨定于初級感覺皮層，向聯合皮層方向逐漸減弱；異皮質梯度（Al）則錨定于邊緣皮層和邊緣旁皮層，同樣向聯合皮層方向遞減。兩條梯度呈現顯著的負相關，而聯合皮層則位于這兩條梯度的交匯區，表現出混合的分子特征。

這種分子特征的對立，在整個大腦皮層表面形成了一條連續覆蓋全腦的“Pr-Al分子梯度軸”。這條梯度軸不僅主導著靈長類大腦皮層中細胞類型和基因表達的空間分布，其在局部空間上的陡峭躍變，還能夠較為精準地界定皮層區域的解剖邊界。

值得一提的是，Pr-Al分子梯度軸在出生時即已初具雛形，并在后續發育過程中不斷“精細化”，好比一張被基因程序和后天經驗共同打磨出來的“智慧地圖”。

跨物種分析進一步顯示，類似的雙向梯度模式在小鼠、獼猴和人類大腦中同樣存在，表明這可能是哺乳動物皮層組織的一個基本規律。

“考慮到大腦皮層的區域形成及進化發育過程與丘腦保持著緊密的協同關系，我們進一步探究了這一皮層組織原則是否延伸至皮層下結構。”劉賜融補充道，“Pr-Al分子梯度軸與丘腦的基因表達模式形成了‘鏡像’對應，并與已知的丘腦-皮層投射拓撲結構相吻合。”

這一系列發現表明，“互斥分子梯度”是靈長類大腦組織的“核心骨架”，也為長期以來關于皮層起源的爭論提供了新的統一解釋。過去看似對立的理論推測，實際上是落在同一條組織軸線上、方向相反的兩個“對立錨點”。

正是在這兩個梯度的交匯與平衡中，承擔高級認知功能的聯合皮層得以形成。這意味著，大腦中支撐記憶、判斷、語言和想象的復雜網絡，背后或許也有一張更基礎、更樸素的“城市規劃圖”。

審稿人評價，這項研究“為理解大腦組織規律的演化奧秘提供了全新的視角”“極大推動了以狨猴進行大腦研究的領域發展”“有望成為未來整個哺乳動物大腦研究的奠基性模型”。

共闖“技術關”

研究的起點在4年前。2022年，在腦智卓越中心的總體布局下，劉賜融團隊、孫怡迪團隊與杭州華大生命科學研究院研究員劉龍奇團隊組建了“狨猴空間轉錄組”攻關團隊。

劉賜融長期利用超高清磁共振成像技術研究狨猴腦圖譜，在腦網絡和連接組分析方面積累深厚；孫怡迪團隊與劉龍奇團隊則在空間轉錄組和生物信息學分析方面發揮優勢。

這無疑是強強聯合、優勢互補，但在合作初期，他們卻遇到了“語言不通”的問題。不同技術體系、分析框架和問題意識之間，往往需要一個彼此磨合、相互“翻譯”的過程。

為此，團隊決定先用結構相對簡單的小腦皮層“練手”。在具體科學問題的牽引下，團隊一邊推進研究，一邊加深對彼此方法體系的理解。2024年9月，他們與多位合作者共同在《科學》發表論文，發布跨物種小腦皮層單細胞空間轉錄組圖譜。

“經過這幾年的深度合作，我們已非常了解彼此，也逐漸掌握了如何把空間轉錄組數據和磁共振成像數據結合起來分析。”劉賜融說。

羅薩團隊的加入，則與國際靈長類介觀腦圖譜聯盟（ICPBM）有關。

ICPBM是中國科學家發起并主導的國際合作聯盟，計劃在未來10年內構建一個全球性、開放協作的科研網絡，致力于人類全腦介觀神經聯接圖譜攻關。莫納什大學正是聯盟首批簽約單位之一，羅薩是聯盟首批成員之一。

以ICPBM為橋梁，雙方的合作進一步深化。劉賜融介紹：“羅薩團隊長期持續收集不同腦區之間的連接數據，建立了一個非常龐大的數據庫。正是在這些數據的幫助下，我們能夠發現皮層-丘腦的分子梯度和連接模式的深度協同關系。”

展望未來，劉賜融認為，這張凝聚了多個團隊合作發現的“雙極地圖”有望成為一種新的大腦“基礎地圖”，為腦機接口電極植入、腦疾病診斷以及不同功能腦網絡的空間定位提供參考。從更長遠看，它還可能成為跨物種比較研究的共同坐標，幫助人們進一步理解大腦的演化歷程。

劉賜融表示：“這項工作也為類腦智能的探索帶來了新啟發。未來的神經網絡或許可以借鑒大腦這種雙梯度結構，構建出更高效、更靈活的類腦智能系統。”

來源：中國科學報