后AlphaFold時(shí)代的冷思考，AI制藥的破與立 | GAIR live 028

AI究竟是藥物研發(fā)的顛覆者，還是僅僅是個(gè)高級(jí)的“加速器”?

作者丨岑峰

過(guò)去幾年，無(wú)論是AlphaFold家族的驚艷迭代，還是各類生成式AI在分子設(shè)計(jì)上的“狂飆”，都給外界營(yíng)造出一種錯(cuò)覺(jué)：AI似乎即將徹底顛覆制藥行業(yè)，甚至有人開(kāi)始倒數(shù)“全AI設(shè)計(jì)新藥"上市的日期。

然而，真實(shí)情況卻是：那些在硅基世界里被打分極高、看似完美的分子，卻在進(jìn)入真實(shí)的碳基人體后屢屢折戟。在真實(shí)的臨床二、三期試驗(yàn)中，AI制藥的失敗率依然居高不下。

在AI算力呈指數(shù)級(jí)暴漲的今天，為何藥物研發(fā)卻陷入了“反摩爾定律”——技術(shù)越來(lái)越先進(jìn)，投入的資金越來(lái)越龐大，但新藥產(chǎn)出率卻在持續(xù)下降？

在這場(chǎng)算力與生命科學(xué)的碰撞中，AI究竟是顛覆者，還是僅僅是個(gè)高級(jí)的“加速器”?

近日，雷峰網(wǎng)及AI科技評(píng)論組織了一場(chǎng)主題為“后AlphaFold時(shí)代AI制藥的破與立”線上圓桌，南佛羅里達(dá)大學(xué)教授許東、同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授劉琦、香港大學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)與藥學(xué)系副教授張清鵬，三位橫跨計(jì)算科學(xué)、生物信息學(xué)與復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)的頂尖學(xué)者，展開(kāi)了一場(chǎng)兩小時(shí)的深度對(duì)談。

對(duì)于沒(méi)有時(shí)間觀看直播的讀者，我們提煉了本次圓桌的四大核心洞察：

洞察一：算力無(wú)法顛覆生命法則，重回“系統(tǒng)科學(xué)”與“機(jī)理模型”

當(dāng)前AI制藥最大的誤區(qū)在于還原論的線性思維-將藥物研發(fā)簡(jiǎn)化為“一把鑰匙開(kāi)一把鎖”的游戲，過(guò)度追求分子與單一靶點(diǎn)的高親和力。

然而，人體絕不是一臺(tái)可以被簡(jiǎn)單拆解的機(jī)器，而是一個(gè)會(huì)自適應(yīng)、會(huì)代償、與環(huán)境動(dòng)態(tài)交互的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。如張清鵬教授指出，藥物進(jìn)入人體后，面臨的是吸收、分布、代謝、排泄等極其復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。在細(xì)胞系中起作用的分子，未必能被有效遞送，更未必能引發(fā)期待的宏觀藥理反應(yīng)。

劉琦教授則點(diǎn)出了問(wèn)題的本質(zhì)：AI技術(shù)目前只能做到“降本增效”，它無(wú)法顛覆制藥本身的生物學(xué)與化學(xué)邏輯。

一個(gè)引人深思的案例是輝瑞的新冠藥物Paxlovid。在其大獲成功的背后，居功至偉的是基于常微分方程(ODE)的PKPD數(shù)學(xué)模型分析，而非時(shí)下最“時(shí)髦”的深度學(xué)習(xí)黑盒模型。遺憾的是，這類偏機(jī)理、能提供清晰生物學(xué)追溯路徑的模型，在學(xué)術(shù)界的關(guān)注度遠(yuǎn)不如那些“刷榜”的AI大模型。

未來(lái)的破局點(diǎn)在于“灰盒化”：”將基于物理與機(jī)制的(Physics/Mechanism-driven)模型與強(qiáng)大的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)(Data-driven)表征學(xué)習(xí)相結(jié)合。只有讓AI真正理解藥物在體內(nèi)的作用機(jī)制，而不僅僅是“暴力猜解"，AI制藥才能真正走向臨床。

洞察二：跨越“盲人摸象”的數(shù)據(jù)鴻溝，干濕閉環(huán)是唯一解

為何AI在自然語(yǔ)言處理和圖像識(shí)別領(lǐng)域能所向披靡，在生命科學(xué)領(lǐng)域卻常常泛化能力極差?答案在于數(shù)據(jù)的“完備性"與“干凈度”。

不同于擁有海量且標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)簽的ImageNet，生命科學(xué)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)面臨著三大先天缺陷：

?維度不完備：我們當(dāng)前對(duì)靶點(diǎn)和生命體的描述特征(如氨基酸序列、SMILES表達(dá)式)相比于圖像像素而言太少，用單一模態(tài)的數(shù)據(jù)去訓(xùn)練模型，宛如“盲人摸象”。

?負(fù)樣本缺失：制藥公司出于商業(yè)機(jī)密，極少公開(kāi)失敗的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，導(dǎo)致AI模型只能在“幸存者偏差"中學(xué)習(xí)，極易過(guò)擬合。

?長(zhǎng)尾分布下的邊緣案例：許東教授提到，以AlphaFold為代表的模型基于進(jìn)化中的負(fù)選擇能很好地預(yù)測(cè)常見(jiàn)蛋白，但在面臨BCR/抗體等處于主動(dòng)進(jìn)化的邊緣案例時(shí)，效果要差的多。

數(shù)據(jù)鴻溝的存在，注定了現(xiàn)階段的純計(jì)算模型無(wú)法獨(dú)立完成新藥發(fā)現(xiàn)。三位學(xué)者一致認(rèn)為，“干濕實(shí)驗(yàn)結(jié)合”是現(xiàn)階段唯一可行的路徑。

不再追求AI一次性給出一個(gè)完美的分子，而是利用貝葉斯優(yōu)化、主動(dòng)學(xué)習(xí)等方法，讓AI生成數(shù)十個(gè)候選者，通過(guò)高通量、自動(dòng)化的濕實(shí)驗(yàn)快速測(cè)試，并將結(jié)果(尤其是負(fù)反饋)實(shí)時(shí)反哺給Al。通過(guò)24小時(shí)不間斷的快速迭代，在有限的數(shù)據(jù)樣本下逼近最優(yōu)解。

洞察三：尋找高價(jià)值賽道：免疫療法、老藥新用與數(shù)字細(xì)胞

在具體的制藥賽道選擇上，嘉賓們描繪了一幅清晰的價(jià)值地圖：

?老藥新用：老藥的安全性已得到驗(yàn)證，直接繞過(guò)了最致命的毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)，利用AI尋找多靶點(diǎn)的“藥物組合”，是控制復(fù)雜系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)失衡的高效路徑。然而，其商業(yè)化挑戰(zhàn)在于如何突破現(xiàn)有專利封鎖，這也催生了AI在專利規(guī)避設(shè)計(jì)上的新應(yīng)用。

?從小分子到多肽/抗體的演進(jìn)：相比于合成困難、成本高昂的小分子去從頭設(shè)計(jì)，多肽和蛋白藥物的可合成性極高(大腸桿菌表達(dá)等技術(shù)使得成本大幅降低)。它們的挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)移到了“如何保持穩(wěn)定"以及“如何避免強(qiáng)烈的免疫副作用”"。

?免疫療法：免疫療法(如針對(duì)癌癥、阿爾茨海默癥等)被視為當(dāng)今制藥界的“頂流”。然而，由于免疫系統(tǒng)極其復(fù)雜，目前AI在免疫領(lǐng)域的滲透依然較淺。這片尚未被充分開(kāi)墾的處女地，正是年輕學(xué)者和創(chuàng)新企業(yè)大有可為的“好領(lǐng)域”。

?RNA遞送與虛擬細(xì)胞：隨著mRNA技術(shù)的成熟，制藥的核心難點(diǎn)之一變成了“遞送”(如LNP納米脂質(zhì)體在不同器官的分布)。同時(shí)，從分子層面的AIDD向細(xì)胞層面的“數(shù)字細(xì)胞"演進(jìn)正在發(fā)生。利用單細(xì)胞測(cè)序、擾動(dòng)測(cè)序構(gòu)建細(xì)胞的“世界模型"，在虛擬環(huán)境中模擬藥物干預(yù)效果，有望大幅縮減動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的時(shí)間與成本。

洞察四：AI Agent入駐實(shí)驗(yàn)室，從SaaS向RaaS(結(jié)果即服務(wù))躍遷

大語(yǔ)言模型與AIAgent的狂飆，正在重塑科研的生產(chǎn)關(guān)系。

在過(guò)去，生物學(xué)家需要學(xué)習(xí)復(fù)雜的代碼和軟件去處理數(shù)據(jù)。而如今，諸如OpenAI Swarm模式或BioAutoMATE等智能體的出現(xiàn)，正在將制藥軟件從SaaS(軟件即服務(wù))向RaaS(Results asaService，結(jié)果即服務(wù))躍遷。研究人員只需用自然語(yǔ)言提出需求，Agent就能自動(dòng)完成文獻(xiàn)檢索、假設(shè)生成、工具調(diào)用和流程自動(dòng)化。

張清鵬教授形容，這就像每個(gè)研究員都配備了十幾個(gè)24小時(shí)不知疲倦的“超級(jí)實(shí)習(xí)生”。

盡管目前的Agent更多是在做“降本增效”的流程自動(dòng)化，尚無(wú)法觸及突破底層制藥邏輯的“無(wú)人區(qū)"，但其對(duì)研發(fā)速度的提升是實(shí)實(shí)在在的，其效率提升可達(dá)數(shù)倍。在未來(lái)，隨著具身智能與自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室的結(jié)合，藥企的研發(fā)成本結(jié)構(gòu)將被徹底重寫。

在圓桌的最后，三位嘉賓還對(duì)AI制藥的未來(lái)進(jìn)行了展望：在AI制藥這條長(zhǎng)坡厚雪的賽道上，中國(guó)展現(xiàn)出了得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。極高的AI人才密度、完備的上下游產(chǎn)業(yè)鏈、顯著的成本優(yōu)勢(shì)，以及龐大的臨床數(shù)據(jù)資源，共同促成了近年來(lái)越來(lái)越多的中國(guó)Biotech公司向海外藥企高價(jià)“出海(License-out)"的繁榮景象。

盡管我們?nèi)悦媾R著醫(yī)療數(shù)據(jù)分散、"數(shù)據(jù)孤島”林立的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)，但正如許東教授所言，在特斯拉自動(dòng)駕駛的演進(jìn)史中，正是源源不斷的數(shù)據(jù)積累最終促成了智能的“頓悟"。隨著中國(guó)產(chǎn)學(xué)研各界在干濕閉環(huán)上的發(fā)力，AI制藥跨越“死亡之谷"的奇點(diǎn)，或許已在醞釀之中。

以下是本次圓桌的實(shí)錄，限于篇幅，AI科技評(píng)論進(jìn)行了不改原意的編輯：

主持人： 許東（南佛羅里達(dá)大學(xué)教授）

嘉賓： 劉琦（同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授）、張清鵬（香港大學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)與藥學(xué)系副教授）

01

摒棄“鑰匙開(kāi)鎖”的線性思維，

敬畏復(fù)雜系統(tǒng)

許東：今天討論的主題是"后AlphaFold時(shí)代AI制藥的破與立"。AI制藥近年非?；钴S，大量文章和創(chuàng)新公司涌現(xiàn)，AI在制藥各環(huán)節(jié)都起了很大作用，也出現(xiàn)不少令人鼓舞的亮點(diǎn)。但另一方面，AI在制藥方面仍面臨很多挑戰(zhàn)，無(wú)論是新藥發(fā)現(xiàn)還是臨床轉(zhuǎn)化，效率和最早預(yù)期仍有差距。我們今天希望就這些問(wèn)題展開(kāi)深入討論。

劉琦：感謝雷峰網(wǎng)組織這次活動(dòng)。需要說(shuō)明，我們團(tuán)隊(duì)并不直接做AI制藥，而是偏技術(shù)層面。我個(gè)人對(duì)AI制藥最大的觀點(diǎn)是：AI技術(shù)本身并不能顛覆制藥的邏輯，它能夠加速研發(fā)過(guò)程、增效降本，但無(wú)法完全顛覆制藥本身。

這個(gè)領(lǐng)域確實(shí)太重要了——無(wú)論從生命健康、工業(yè)界還是商業(yè)角度，但凡能做到一點(diǎn)加速或降本，貢獻(xiàn)都是巨大的。這也解釋了為什么AI制藥這么熱，有大量工作和初創(chuàng)公司。但嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，目前尚無(wú)完全通過(guò)AI技術(shù)設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)、并走到臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)┒说乃幬?。這是領(lǐng)域需要解決的問(wèn)題。

張清鵬：我的觀點(diǎn)與劉老師吻合。我們往往過(guò)度關(guān)注高親和力分子，多少還是以"一把鑰匙開(kāi)一把鎖"的線性思維。即便技術(shù)不進(jìn)步，過(guò)幾年也會(huì)有完全AI設(shè)計(jì)的藥物上市，這肯定會(huì)發(fā)生。

發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)、設(shè)計(jì)小分子就能搞定一切嗎？我做復(fù)雜系統(tǒng)出身，人體不是可簡(jiǎn)單拆解的機(jī)器。人體是會(huì)自適應(yīng)、學(xué)習(xí)、與環(huán)境動(dòng)態(tài)交互、會(huì)代償?shù)膹?fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。必須從系統(tǒng)科學(xué)角度，從優(yōu)化分子（binding affinity等分?jǐn)?shù)）轉(zhuǎn)向從系統(tǒng)層面優(yōu)化整個(gè)動(dòng)態(tài)生物網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。

目前與臨床整合的數(shù)據(jù)相對(duì)匱乏、成本較高，很多研究計(jì)算層面挺好，實(shí)際臨床應(yīng)用還有門檻。我在藥學(xué)系發(fā)現(xiàn)，藥學(xué)里藥代動(dòng)力學(xué)（PKPD）等復(fù)雜動(dòng)力學(xué)特征非常關(guān)鍵——藥物進(jìn)人體內(nèi)，不是cell line里直接起作用，能否很好遞送？能否經(jīng)過(guò)人體互動(dòng)產(chǎn)生期待的藥理效果？每一步都很復(fù)雜。

輝瑞新冠藥物Paxlovid的例子很說(shuō)明問(wèn)題：臨床實(shí)驗(yàn)前，他們用相當(dāng)復(fù)雜的ODE模型做了PKPD分析，預(yù)估臨床效果很好。但這個(gè)"幕后英雄"式的數(shù)學(xué)模型發(fā)在一般雜志，引用僅30多個(gè)。這種偏機(jī)理、偏系統(tǒng)的建模，能給臨床和后續(xù)研發(fā)提供解釋性依據(jù)，追溯清晰生物學(xué)路徑，會(huì)使AI在藥物研發(fā)全流程中得到更好促進(jìn)。

許東：我非常同意張老師觀點(diǎn)。人體復(fù)雜，藥物與人體作用也復(fù)雜。我想補(bǔ)充：現(xiàn)在計(jì)算方法離真正落地應(yīng)用還差得非常遠(yuǎn)?，F(xiàn)階段比較有效的路徑是整合計(jì)算和實(shí)驗(yàn)。

我早年做蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，幾次在CASP比賽名列前茅，后來(lái)有人做得更好，加上AlphaFold出現(xiàn)，很多人覺(jué)得蛋白結(jié)構(gòu)賽道沒(méi)啥可做了。我反而覺(jué)得AlphaFold帶來(lái)了很多機(jī)會(huì)，這些年回到結(jié)構(gòu)上做免疫問(wèn)題。

免疫問(wèn)題分兩大類：一是TCR與peptide-HLA的線性表位識(shí)別，二是BCR/antibody與抗原的構(gòu)象表位識(shí)別。第一類有不少工具，第二類基本沒(méi)有靠譜工具。大家用AlphaFold做interaction prediction，但機(jī)器學(xué)習(xí)真正廣泛復(fù)現(xiàn)很難——小數(shù)據(jù)能復(fù)現(xiàn)，到real world就難，到edge cases幾乎沒(méi)工具能用。

AlphaFold這類工具在BCR/antibody場(chǎng)景就屬于edge cases——它基于進(jìn)化中的negative selection profile，而BCR是active evolution，profile很不一樣，效果并不好。這是機(jī)器學(xué)習(xí)的普遍問(wèn)題：文章結(jié)果漂亮，落地好的相當(dāng)少，到edge cases幾乎沒(méi)工具可用。

這些年美國(guó)衛(wèi)生部和高分雜志非常在乎工具的reproducibility。我給劉琦老師最近一篇Nature Machine Intelligence文章做reproducibility report，非常欣賞他的工作——很多生信工作經(jīng)不起深度可重復(fù)性測(cè)試，劉琦的工作經(jīng)得起。他用meta learning方法做PanPep，我們做了非常細(xì)的測(cè)試：原始數(shù)據(jù)、新數(shù)據(jù)、fine tuning、擴(kuò)展到其他case，分easy/medium/hard三種難度。

但即使這樣，目前最好的工具離實(shí)際應(yīng)用還差得遠(yuǎn)。 比如拿一個(gè)peptide到幾千萬(wàn)TCR庫(kù)里找，前100、1000甚至10000個(gè)幾乎都不靠譜。我們現(xiàn)在做蛋白多肽設(shè)計(jì)，緊密結(jié)合實(shí)驗(yàn)：用貝葉斯優(yōu)化產(chǎn)生一二十個(gè)序列，實(shí)測(cè)后反饋，再產(chǎn)生新序列，一般三五輪結(jié)果就非常好。

舉個(gè)農(nóng)藥的例子：用多肽殺農(nóng)作物真菌，合作者通過(guò)phage display找到初步多肽，我們用AI貝葉斯優(yōu)化，只做了幾十個(gè)多肽，最終產(chǎn)生約100倍提高——最早的多肽稀釋100倍后仍能達(dá)到殺傷效果。這些結(jié)果已在大田驗(yàn)證并被商業(yè)化，說(shuō)明AI有潛力，但工具還有很大空間，現(xiàn)階段緊密結(jié)合實(shí)驗(yàn)是較好路徑。

02

跨越“盲人摸象”的數(shù)據(jù)鴻溝

許東：接下來(lái)討論：AI制藥這幾年發(fā)展中，最成功的是哪些點(diǎn)？最失敗的又是哪些？

劉琦：就著剛才的討論延伸。為什么說(shuō)AI制藥還有鴻溝未逾越？最大成功停留在早期藥物發(fā)現(xiàn)和篩選階段，即靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、分子生成和優(yōu)化。但最大失敗也在這里：很多AI篩選的分子到臨床二期、三期就fail掉，臨床轉(zhuǎn)化率相對(duì)較低。

為什么？核心問(wèn)題是數(shù)據(jù)局限性。 早期篩選多在in vitro甚至model animal數(shù)據(jù)上，與人體in vivo環(huán)境有巨大gap，這是domain差異。AI模型在有限數(shù)據(jù)環(huán)境建模，學(xué)到的規(guī)律在人體復(fù)雜環(huán)境下泛化能力不足，導(dǎo)致后期失敗率高。

再呼應(yīng)張老師觀點(diǎn)：當(dāng)前AI技術(shù)發(fā)展（foundation model、深度學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)的representation learning）對(duì)機(jī)制可解釋性、模型白盒化能力較差，多是black box learning。 早期PKPD模擬可用動(dòng)力學(xué)、physics-driven模型，這些優(yōu)勢(shì)隨著高階AI技術(shù)發(fā)展反而顯得不fashion。大家過(guò)于追求data-driven、deep learning-based black box模型，對(duì)藥物在人體內(nèi)如何體現(xiàn)作用的mechanism-based東西反而不清楚了。

未來(lái)方向：將mechanics-based方法與深度學(xué)習(xí)強(qiáng)大的representation-based方法結(jié)合, 形成“灰盒化”表征。既能高效預(yù)測(cè)篩選，又能很好體現(xiàn)藥物機(jī)制，這可能是AI制藥技術(shù)發(fā)展的重要方向。

張清鵬：成功方面：一是大幅縮減了分子篩選周期；二是老藥新用出現(xiàn)了不少好成果。 我們自己的老藥新用算法與合作臨床醫(yī)生在給無(wú)藥可用病人使用，積累了一些實(shí)際成功案例。去年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇關(guān)于卡斯?fàn)柭。ê币?jiàn)?。┑奈恼拢ㄟ^(guò)AI計(jì)算老藥新用，經(jīng)人工和濕實(shí)驗(yàn)篩選后很快給病人用上，且有效果。這不見(jiàn)得那么fancy，但把分析做好、從已有藥物里選，節(jié)奏會(huì)挺快。港大也有同事通過(guò)不同方式發(fā)現(xiàn)有趣成藥點(diǎn)，有的是中醫(yī)，有的是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物，很多都可以轉(zhuǎn)化。

失敗方面， 劉老師提到的轉(zhuǎn)化率相對(duì)不高確實(shí)存在。我舉個(gè)例子：與華中科大同濟(jì)醫(yī)學(xué)院合作時(shí)，他們講過(guò)一個(gè)故事，有位腫瘤病人腦部轉(zhuǎn)移耐藥去世，開(kāi)顱后直接把藥撒到大腦里有效果，但遞送不進(jìn)去。我們發(fā)現(xiàn)了鑰匙，但怎么費(fèi)盡千辛萬(wàn)苦插到鎖上？這中間是非常復(fù)雜的過(guò)程。 mRNA最終得諾貝爾獎(jiǎng)，關(guān)鍵就是納米脂質(zhì)粒的發(fā)現(xiàn)能很好遞送。我們團(tuán)隊(duì)最初也想設(shè)計(jì)mRNA語(yǔ)言模型，但最后發(fā)現(xiàn)最有趣的是如何設(shè)計(jì)納米脂質(zhì)粒，使其針對(duì)不同病人、不同器官更好遞送。生成各種target或promising molecule之外，與生物結(jié)合更多一些，這是未來(lái)最有潛力、也最有興趣投入的點(diǎn)。

許東：兩位老師說(shuō)得非常好。AI展現(xiàn)的最大成功就是早期篩選的效率提升：以前做assay可能成千上萬(wàn)，現(xiàn)在能真正下一個(gè)數(shù)量級(jí)，這毋庸置疑。但剛才也講到，它在整個(gè)制藥鏈上占的研發(fā)成本比例還是比較小，并沒(méi)有撬動(dòng)整體AI制藥的范式，還有很長(zhǎng)的路要走。

當(dāng)然，人體太復(fù)雜、藥物與人體作用太復(fù)雜。張教授講到的老藥新用，某種程度上能繞開(kāi)一些問(wèn)題。老藥基本被臨床驗(yàn)證過(guò)，至少副作用不用擔(dān)心，正作用有多大雖不確定，但風(fēng)險(xiǎn)可控。比如我在CureMatch做過(guò)advisory board，他們用藥物組合（兩個(gè)、三個(gè)藥聯(lián)用）做老藥新用，效果還不錯(cuò)。AI在這方面也能起很大作用。

劉琦：老藥新用確實(shí)是非?？焖倏梢郧腥氲馁惖馈＞拖裨S老師說(shuō)的，老藥的毒性、安全性已被研究得比較透徹，如果能快速找到新適應(yīng)癥，是相對(duì)穩(wěn)妥、快捷的方式。

但從商業(yè)角度，它也有問(wèn)題：很多藥廠在做藥時(shí)會(huì)盡量自己擴(kuò)大適應(yīng)癥，或用專利保護(hù)起來(lái)。要很好突破專利、找到新indication，并不容易；但一旦能做到，是非常好的事情。

另一個(gè)觀察：早期計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)叫CADD，現(xiàn)在叫AIDD，但早期AI范式更多停留在molecular層面。drug target明確的蛋白放在那，去找相互作用的分子。但藥物研發(fā)是非常長(zhǎng)的鏈條，越往后越不是簡(jiǎn)單molecular層面的問(wèn)題，會(huì)上升到cellular、tissue層面，最終是human body層面的問(wèn)題。

這也要求AIDD研究范式要有創(chuàng)新。像GeneTech他們推的，以及許老師說(shuō)的protein design例子，就是大家認(rèn)為需要做lab in a loop，用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)快速反饋，形成閉環(huán)，快速迭代方法。 無(wú)論是molecular層面、cellular層面還是tissue/organ層面的模型，都需要實(shí)驗(yàn)反饋來(lái)校正算法。不能完全依賴AI算法本身的能力，要放到更大閉環(huán)上看這個(gè)問(wèn)題。

張清鵬：順著劉老師補(bǔ)充兩點(diǎn)。第一，老藥新用中，如果找到好藥物、有一定新適應(yīng)癥潛力，就從設(shè)計(jì)全新molecule變成優(yōu)化現(xiàn)有molecule、改進(jìn)它。 通過(guò)改進(jìn)突破現(xiàn)有專利封鎖，同時(shí)使新適應(yīng)癥效果更好。從純建模角度應(yīng)該能辦到，現(xiàn)實(shí)化學(xué)里是不是可行，我不是特別清楚，但覺(jué)得應(yīng)該是可以的。

第二，許老師說(shuō)的老藥新用里的combination（藥物組合）。我做復(fù)雜系統(tǒng)出身，最開(kāi)始做藥物研究就是做這個(gè)。就像研究社會(huì)網(wǎng)絡(luò)，想控制系統(tǒng)往往不是一個(gè)靶點(diǎn)能控制的——疾病本身可能不是某個(gè)通路或蛋白決定，而是整個(gè)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡。系統(tǒng)性疾病或aging往往是很多基因、蛋白、通路共同的狀態(tài)轉(zhuǎn)移。找到合適用藥方案，往往需要多個(gè)靶點(diǎn)，這就涉及藥物連用問(wèn)題。

連用問(wèn)題變成復(fù)雜系統(tǒng)/網(wǎng)絡(luò)里多靶點(diǎn)最優(yōu)化的問(wèn)題，有很多算法優(yōu)化空間?？梢砸还赡X扔給AI做，但這么多年組合優(yōu)化、甚至量子計(jì)算方法，都可能在這里產(chǎn)生很好應(yīng)用。

許東：剛才兩位都談到突破專利的問(wèn)題。現(xiàn)在一些團(tuán)隊(duì)和公司就做這事，尤其在多肽抗體方面，有專利的抗體或多肽，用AI在周邊尋找類似的，不一定是序列類似，而是binding confirmation類似。

這條賽道也面臨挑戰(zhàn)：現(xiàn)在專利把claim做得非常廣，突破專利不容易。這也有些爭(zhēng)議：用AI專門攻克現(xiàn)有專利，某種程度上是不是降低了專利保護(hù)的范疇？ 但另一方面也可能增加可能性。大家對(duì)這個(gè)問(wèn)題怎么看？

劉琦：感覺(jué)現(xiàn)在特別是Agent技術(shù)、大語(yǔ)言模型驅(qū)動(dòng)的Agent技術(shù)發(fā)展，對(duì)專利信息收集整理能力相對(duì)于之前有巨大提升。 最近很多公司在做類似的事，通過(guò)智能體技術(shù)對(duì)文獻(xiàn)、專利信息整理、總結(jié)、梳理，甚至做自動(dòng)化知識(shí)提取，幫助指導(dǎo)從頭設(shè)計(jì)新序列或抗體突破專利。整個(gè)事情可能通過(guò)智能體、像OpenClaw這種技術(shù)快速迭代完成。

未來(lái)這確實(shí)是雙刃劍： 一方面大家能快速在藥物研發(fā)中獲取更多信息、快速迭代；另一方面對(duì)制藥公司本身也提出很大挑戰(zhàn)，怎么在未來(lái)更好保護(hù)自己的產(chǎn)品。雙方都會(huì)有非常多技術(shù)突破的地方。

許東：這個(gè)問(wèn)題確實(shí)是雙刃劍。一方面增加可能性，另一方面整個(gè)藥物研發(fā)從pharmaceutical到biotech company，在美國(guó)已面臨很大壓力。美國(guó)過(guò)去醫(yī)保賣藥利潤(rùn)豐厚，能拿很多資源回來(lái)開(kāi)發(fā)；但現(xiàn)在慢慢學(xué)其他國(guó)家，特別是Medicare用國(guó)家式采購(gòu)，對(duì)定價(jià)權(quán)要求很高，制藥公司面臨資源越來(lái)越少。biotech投資也變得風(fēng)險(xiǎn)比較大。

如果大家都攻克專利，說(shuō)白了就是靶點(diǎn)已知、路走通了、antibody work了，我們改一改sequence也能work，這當(dāng)然也是一種方式；但找到新靶點(diǎn)、解決新病的壓力就大了。 兩方面要有個(gè)均衡。

確實(shí)全球范圍內(nèi)，真正novel的drug development在放緩。即使AI所謂助力，整體藥物開(kāi)發(fā)看FDA approve的新藥也是越來(lái)越少。當(dāng)然另一方面，剩下的病也越來(lái)越難攻克，都有這方面因素。這個(gè)問(wèn)題可能沒(méi)有明確結(jié)論，但確實(shí)值得思考。

劉琦：許老師說(shuō)的讓我想到藥物研發(fā)里的"反摩爾定律"（Eroom's Law）。大家都知道摩爾定律是技術(shù)快速迭代、計(jì)算成本快速降低；但藥物研發(fā)的反摩爾定律是：技術(shù)發(fā)展快、投入錢多，但真正產(chǎn)出率反而降低。 為什么是這樣？我現(xiàn)在也沒(méi)有很好答案，但這是需要大家關(guān)注的問(wèn)題。

許東：很大程度上是因?yàn)槭Ｏ碌膯?wèn)題越來(lái)越多的是硬骨頭，低垂的果實(shí)已被摘完，剩下來(lái)的是更難做的靶點(diǎn)、更難成藥的靶點(diǎn)。

我們可以就計(jì)算本身討論。剛才講了整個(gè)制藥鏈，單說(shuō)計(jì)算這一塊，我個(gè)人認(rèn)為也有比較大挑戰(zhàn)。PPT里展示了，真正工具用到實(shí)際數(shù)據(jù)，和文章結(jié)果差得相當(dāng)遠(yuǎn)。 很多問(wèn)題看似解決，其實(shí)沒(méi)有解決。

比如預(yù)測(cè)多肽能不能通過(guò)腦血屏障，很多方法文章結(jié)果都很好，但真正去預(yù)測(cè)真的不行。這些事還得通過(guò)昂貴實(shí)驗(yàn)去做。所以藥物預(yù)測(cè)的泛化能力好像是個(gè)很大問(wèn)題，和其他AI領(lǐng)域不太一樣。自然語(yǔ)言或圖像泛化能力可能還比較好，但藥物除了人體太復(fù)雜，還跟Alpha chain、Beta chain、HLA allele type、環(huán)境、怎么測(cè)的數(shù)據(jù)都有關(guān)，問(wèn)題特別復(fù)雜。

另外，feature也非常少。小分子可以用SMILE、structure表示，但feature就這么點(diǎn)，和一張照片比少得多；氨基酸feature更少，蛋白或多肽就是20種氨基酸的組合。能用的feature少，我認(rèn)為也是造成泛化能力差的原因。

所以想問(wèn)：AI制藥這些工具，今后有沒(méi)有可能真正有更好的思路和方法提高泛化能力？至少讓這些工具不只存在于高分文章中，而是真正藥物開(kāi)發(fā)的給力工具？

劉琦：我很同意許老師的說(shuō)法?？梢赃@樣想：AI最早的應(yīng)用場(chǎng)景是text和image，為什么AI在AI for science或AI制藥領(lǐng)域泛化不那么容易？不像圖像識(shí)別有ImageNet，深度學(xué)習(xí)技術(shù)出來(lái)后就能做得很好。

我覺(jué)得一個(gè)原因是：我們對(duì)藥物、靶點(diǎn)、生命體的研究描述還是不夠完備，需要更多信息描述研究對(duì)象。 換句話說(shuō)，當(dāng)前使用的特征或信息描述有點(diǎn)像"盲人摸象"：只是拿到完備描述空間中某一部分。做組學(xué)分析時(shí)經(jīng)常能看到：描述一個(gè)細(xì)胞或生命系統(tǒng)，不是一個(gè)簡(jiǎn)單模態(tài)就能描述完備的。這導(dǎo)致在不完備描述空間設(shè)計(jì)AI算法，泛化能力會(huì)受到限制。

第二個(gè)最大問(wèn)題是：可用來(lái)訓(xùn)練的標(biāo)注信息、監(jiān)督信息相對(duì)不容易獲取或缺失。 不像image或text，訓(xùn)練模型時(shí)監(jiān)督信息相對(duì)容易獲取，比如image標(biāo)簽是貓還是狗很容易知道。但藥物領(lǐng)域很多標(biāo)注信息缺失。比如許老師說(shuō)的epitope問(wèn)題、免疫的epitope和TCR包括跟HLA結(jié)合的問(wèn)題，這是非常典型的小樣本學(xué)習(xí)問(wèn)題。HLA有很多亞型，很多deposition數(shù)據(jù)只在特定常見(jiàn)亞型上，要把模型泛化到?jīng)]見(jiàn)過(guò)的HLA亞型，標(biāo)注信息就不足。

再比如預(yù)測(cè)HLA抗原復(fù)合物和TCR結(jié)合，同樣是這個(gè)道理。本身就是long tail、長(zhǎng)尾分布問(wèn)題。這樣的問(wèn)題在藥物研發(fā)里非常常見(jiàn)：針對(duì)某蛋白家族做篩選，大量訓(xùn)練樣本只在某類特定蛋白上見(jiàn)過(guò)，要泛化到?jīng)]見(jiàn)過(guò)的蛋白，必定遇到問(wèn)題。

這也是為什么AlphaFold做得比較好。它有相對(duì)干凈、噪音小的ground truth data，可以把protein folding做好；但放到其他領(lǐng)域，不一定有這么干凈、好的ground truth data讓你訓(xùn)練模型。 再加上生命體系本身非常復(fù)雜，不像text、image信息就放在那。各方面原因?qū)е铝诉@些問(wèn)題。

張清鵬：劉老師回答已經(jīng)很到位了，我完全echo"盲人摸象"這個(gè)點(diǎn)。從AI角度，AI本質(zhì)上還是在"猜"，猜哪個(gè)equilibrium state對(duì)應(yīng)什么樣的memory或state。 如果只是盲人摸象的片面數(shù)據(jù)，確實(shí)很難有泛化性猜出去，因?yàn)楸举|(zhì)上還是在猜，沒(méi)有實(shí)際對(duì)機(jī)理的完整理解和推理能力。

就像自然語(yǔ)言或照片，像劉老師說(shuō)的，有最完整的ground truth，訓(xùn)練模型效果在算力、模型結(jié)構(gòu)達(dá)標(biāo)情況下確實(shí)能達(dá)到很好效果。港科大熊輝老師說(shuō)過(guò)：數(shù)據(jù)越完整清晰，AI猜得越準(zhǔn)，取代人的效果越好，比如寫代碼、翻譯等。

但問(wèn)題在于，很多問(wèn)題上根本沒(méi)有完整數(shù)據(jù)，而且很多是動(dòng)態(tài)的，我們把它當(dāng)靜態(tài)看；很多時(shí)候只有正樣本，沒(méi)有負(fù)樣本，因?yàn)樗帍S不會(huì)把失敗數(shù)據(jù)分享出來(lái)讓你學(xué)習(xí)。 數(shù)據(jù)本質(zhì)上的缺失，AI畢竟不是魔法，還是在猜。沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)，猜得比較局限、比較過(guò)擬合，這是可以理解的。

許東：我很同意兩位的說(shuō)法，剛才都提到了數(shù)據(jù)問(wèn)題。數(shù)據(jù)確實(shí)少，很多所謂"negative results"我們都看不到。但我自己覺(jué)得，數(shù)據(jù)總歸會(huì)積累，只會(huì)多不會(huì)更少，今后可能逐漸變好。

我上個(gè)月買了特斯拉，用全自動(dòng)駕駛。以前覺(jué)得那東西不是特別靠譜，現(xiàn)在幾乎開(kāi)車全用自動(dòng)駕駛，因?yàn)樗F(xiàn)在確實(shí)非?？孔V。特斯拉早年也報(bào)道過(guò)問(wèn)題，但現(xiàn)在Model Y做得非常好，就是通過(guò)數(shù)據(jù)不斷積累。 即使積累到現(xiàn)在，它還得不斷擴(kuò)充大模型、不斷address我管它叫"edge cases"，因?yàn)榭傆幸恍┬耤ase。

這個(gè)過(guò)程在藥物研發(fā)中可能也一樣：數(shù)據(jù)不斷積累，不斷有大模型。 現(xiàn)在制藥方面，無(wú)論小分子還是免疫，都有人在做所謂"仿真式模型"：真正集結(jié)大規(guī)模數(shù)據(jù)。這方面我覺(jué)得還是給我們一些希望：也許這些仿真式模型達(dá)到一定程度后，真能出現(xiàn)所謂"頓悟"現(xiàn)象，就是Grok或emerging intelligence現(xiàn)象，在某些問(wèn)題上產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性突破。

這當(dāng)然是猜想，沒(méi)有很強(qiáng)證據(jù)，但既然在別的領(lǐng)域能做到，藥物領(lǐng)域可能也只是時(shí)間問(wèn)題，也許是5年或10年這個(gè)時(shí)間段。

03

從小分子、多肽到免疫療法：

如何尋找藥物研發(fā)的“好賽道”？

許東：那我們下一個(gè)話題，討論AI制藥在不同種類藥物上的特殊之處。先說(shuō)小分子——小分子當(dāng)然還是現(xiàn)在藥物的主流。有些從NCI library里找small molecule做screening，有些做真正的de novo藥物設(shè)計(jì)。但de novo設(shè)計(jì)有時(shí)能設(shè)計(jì)出來(lái)，卻不容易合成，或合成效率太低、成本太高。也有從中藥或草藥中篩選小分子有效成分，這些都是AI能上手的機(jī)會(huì)。

小分子有優(yōu)點(diǎn)：比較穩(wěn)定、容易合成，但也有副作用等問(wèn)題。想聽(tīng)聽(tīng)兩位老師：AI在小分子賽道上能起哪些作用？今后年輕老師選題，哪些可能是比較好的題目？

劉琦：藥物研發(fā)現(xiàn)在有非常多modality，最經(jīng)典的還是small molecule，相對(duì)其他方式有很多優(yōu)勢(shì)，所以這也是AI制藥里做得最多、從早期CADD就大量在做的領(lǐng)域。涉及很多molecular層面問(wèn)題：有靶點(diǎn)，怎么針對(duì)靶點(diǎn)做小分子篩選？

看技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)，從早期篩選到現(xiàn)在大家慢慢做更多Generative AI：不需要篩，而是設(shè)計(jì)生成新小分子。這又帶來(lái)新挑戰(zhàn)，就像許老師說(shuō)的：生成出來(lái)的小分子怎么評(píng)估成藥性？是否可以合成？ 不能生成出來(lái)很理想、很好，最后合成不出來(lái)。藥物研發(fā)里還有很多問(wèn)題需要解決。

我們現(xiàn)在看到很多工作，包括自己也在做，利用foundation model強(qiáng)大的表征學(xué)習(xí)能力，加上后續(xù)微調(diào)、后訓(xùn)練技術(shù)做藥物篩選和生成。但這里面非常重要的問(wèn)題是：如何快速獲得對(duì)AI模型的反饋？ 這也是我前面強(qiáng)調(diào)的，要做快速反饋，干濕實(shí)驗(yàn)結(jié)合。

現(xiàn)在有些工作做active learning（主動(dòng)學(xué)習(xí)），本質(zhì)上就像許老師舉的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)例子，把整個(gè)設(shè)計(jì)loop做成實(shí)驗(yàn)反饋，通過(guò)貝葉斯優(yōu)化做實(shí)驗(yàn)反饋的loop。這可能是現(xiàn)在很重要的方向：讓模型在相對(duì)較少訓(xùn)練樣本時(shí)，通過(guò)閉環(huán)反饋快速迭代、提升性能。

張清鵬：AI在分子設(shè)計(jì)這塊已經(jīng)很高產(chǎn)了，就像劉老師說(shuō)的，但缺乏反饋。我們團(tuán)隊(duì)純做算法，最近加入醫(yī)學(xué)院，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)部分不管是合作還是外包，對(duì)項(xiàng)目成本和時(shí)間耗費(fèi)都比較高。

我比較期望自動(dòng)化濕實(shí)驗(yàn)?zāi)軜O大把成本降下來(lái)，就像AI的token越來(lái)越便宜一樣。OpenAI的Swarm雖然現(xiàn)在有人拿它賺錢，不代表以后都拿它賺錢，它更多是一個(gè)toy，但展示的未來(lái)會(huì)越來(lái)越好、越來(lái)越有機(jī)會(huì)。給大家機(jī)會(huì)和AI Agent不停interact、得到反饋、知道怎么用這個(gè)東西。

自動(dòng)化濕實(shí)驗(yàn)成本越來(lái)越低、足夠低的情況下，很多實(shí)驗(yàn)可以做大量積累正負(fù)反饋。 這樣找的并不是單一點(diǎn)上分?jǐn)?shù)最高的，而是通過(guò)大量反饋找到機(jī)制清晰、對(duì)整個(gè)系統(tǒng)擾動(dòng)更穩(wěn)健、更容易轉(zhuǎn)化的分子。

許東：剛才兩位都說(shuō)到快速反饋的賽道上確實(shí)也見(jiàn)到一些工作，比如實(shí)驗(yàn)室能把機(jī)器人和AI聯(lián)動(dòng)，一邊設(shè)計(jì)一邊24小時(shí)不停篩選。商業(yè)上也有Recursion Pharmaceuticals、Ginkgo Bioworks這些公司。我們合作者去詢價(jià)，Ginkgo做一小單10萬(wàn)美元起步，對(duì)一般學(xué)術(shù)單位不太現(xiàn)實(shí)。

當(dāng)然希望這過(guò)程在制藥工作中能加速。篩選數(shù)以萬(wàn)計(jì)起步，全自動(dòng)篩選不同小分子，馬上在細(xì)胞assays上看到結(jié)果，馬上給AI設(shè)計(jì)新小分子，馬上合成、測(cè)細(xì)胞assays，24小時(shí)不停迭代。也許這一塊今后在藥物開(kāi)發(fā)上能取得比較亮眼的成績(jī)，但現(xiàn)在好多還是POC（proof of concept），不是制藥公司廣泛使用的模式。

許東：那我們下面討論蛋白多肽制藥。這些年以蛋白多肽為基礎(chǔ)的藥物呈上升趨勢(shì)。我自己長(zhǎng)期做多肽設(shè)計(jì)，有一點(diǎn)特別想提：小分子我們過(guò)去也做過(guò)，新冠時(shí)發(fā)過(guò)一篇小分子文章，引用還挺多，但合成非常復(fù)雜，找實(shí)驗(yàn)合作者也沒(méi)做成功。多肽就不是這樣，設(shè)計(jì)出來(lái)就能合成，價(jià)錢現(xiàn)在還挺低。

比如做de novo肽合成，這邊能找到專門服務(wù)，差不多200美元合成一個(gè)多肽，國(guó)內(nèi)有些單位更便宜。如果不追求純度、不做de novo合成，用大腸桿菌表達(dá)，又便宜很多。

所以蛋白賽道不存在"能不能合成"的問(wèn)題，但存在"怎么有效、是否穩(wěn)定"的問(wèn)題，最好常溫也能用，盡量避免副作用等。

我們現(xiàn)在參與的一個(gè)合作是做老年癡呆疫苗開(kāi)發(fā)，用抗體中和Aβ。早期有人做過(guò)，大部分人真有效、真能把Aβ降下來(lái)，但6%的人有很強(qiáng)副作用（腦膜炎等），臨床實(shí)驗(yàn)被叫停。抗體這種方式有時(shí)副作用非常大，包括現(xiàn)在癌癥免疫療法也有很多非常大副作用。這塊不知道兩位有什么經(jīng)驗(yàn)分享？

劉琦：我做多肽、抗體相對(duì)少一點(diǎn)，許老師經(jīng)驗(yàn)更多。但很同意許老師說(shuō)法：相對(duì)于小分子，多肽抗體可合成性肯定更容易，但凡事都有兩面性。

張清鵬：之前跟騰訊合作過(guò)一個(gè)TCR de novo design的paper，問(wèn)了業(yè)界一些朋友，有個(gè)別公司依托醫(yī)院給比較獨(dú)特、比較少的病人做臨床轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)，但目前還沒(méi)積累到很多很強(qiáng)證據(jù)。

我個(gè)人比較感興趣的還是免疫治療，不單單是癌癥或自身免疫系統(tǒng)疾病，其他和免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病。我們不是指望蛋白一次性解決所有問(wèn)題，更多從系統(tǒng)角度看怎樣影響免疫系統(tǒng)整體狀態(tài)。這和蛋白質(zhì)、多肽、抗體設(shè)計(jì)相關(guān)性很強(qiáng)。

人體內(nèi)免疫抑制蛋白很多種，大家常用的就兩種，但還有很多種。這些各種各樣的免疫checkpoint protein是不是對(duì)應(yīng)一些抗體設(shè)計(jì)，或T細(xì)胞受體等其他調(diào)控免疫系統(tǒng)的機(jī)制可以調(diào)用起來(lái)？這還有很多可以玩、可以探索的點(diǎn)，但我們還沒(méi)有相關(guān)成果出來(lái)。

許東： 剛才說(shuō)的免疫，我認(rèn)為是大有可為。免疫療法幾乎是制藥里的"頂流"，現(xiàn)在最早成功是癌癥，免疫療法把過(guò)去癌癥四期判死刑的人，現(xiàn)在百分之二三十能治好，這是相當(dāng)驚人的成就。

這種療法也用到老年癡呆，像我們參與的一型糖尿病，用得非常廣。免疫方式以后非常有空間做。 年輕老師如果愿意在這個(gè)賽道走，其實(shí)大有可為。AI現(xiàn)在做得還非常淺，真正把AI和免疫系統(tǒng)深度結(jié)合的工作非常少。

我經(jīng)常審這類文章，比如給Nature大子刊審。其實(shí)我不是免疫專家，免疫懂得很少，但用AI做免疫問(wèn)題，找reviewer很難找，所以很多人找我來(lái)review，兩邊都知道一些的人不太多。這反過(guò)來(lái)說(shuō)其實(shí)是個(gè)機(jī)會(huì)。

真正把免疫的東西走得更深、AI結(jié)合底層更深，從科研工作來(lái)說(shuō)"俗一點(diǎn)"能發(fā)更高分文章，"大一點(diǎn)"可能在藥物研發(fā)上有更多突破。

張清鵬：稍微補(bǔ)充一點(diǎn)。我個(gè)人對(duì)這最感興趣，也是團(tuán)隊(duì)核心、現(xiàn)在和未來(lái)的研究重心。但和一些很知名的免疫專家交流，大家還是持相當(dāng)保留態(tài)度，覺(jué)得AI還是overhyped。

一方面期待能做出很好工作，另一方面需要有合理預(yù)期。那位老師說(shuō)overhyped，但依然用AI設(shè)計(jì)了一個(gè)預(yù)測(cè)免疫反應(yīng)的很好文章。他所謂的overhyped是說(shuō)：想靠AI在數(shù)據(jù)不夠完整情況下猜出整個(gè)免疫系統(tǒng)實(shí)際狀態(tài)和response，還是很難。

但具體到病人，比如PD-1百分之二三十的drug response，能把病人response區(qū)分開(kāi)、把病人數(shù)據(jù)和實(shí)際藥理學(xué)特征對(duì)應(yīng)得上，這本身已經(jīng)非常非常強(qiáng)了。 只是在超級(jí)大佬眼中可能覺(jué)得沒(méi)那么強(qiáng)，但對(duì)很多想讓它轉(zhuǎn)化到臨床的人來(lái)說(shuō)，還是很有希望的。

許東：我對(duì)免疫專家這種觀點(diǎn)并不驚訝，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)實(shí)在太復(fù)雜了，我們對(duì)免疫系統(tǒng)的知識(shí)其實(shí)知道得非常少。 不光不做免疫的，整個(gè)做免疫的專家對(duì)免疫系統(tǒng)了解我覺(jué)得還是比較表面，光T細(xì)胞本身就是一個(gè)王國(guó)，里面各種各樣事情特別多。

所以AI起的作用絕對(duì)還是非常小的，但從另一點(diǎn)來(lái)講這就是好的領(lǐng)域。 我們現(xiàn)在在這方面稍微深耕一點(diǎn)，我個(gè)人愿意往這方向多用力。年輕科研工作者也可以考慮這個(gè)方向。

楊振寧過(guò)去講過(guò)一句話，我上大學(xué)時(shí)親耳聽(tīng)到："什么是好領(lǐng)域？找到真正有很大空間成長(zhǎng)的領(lǐng)域，你自己的事業(yè)也隨著領(lǐng)域一起成長(zhǎng)，這就是好領(lǐng)域。"我覺(jué)得用計(jì)算方法、特別是AI方法做免疫，可能就屬于這么一個(gè)賽道。

劉琦：我也很同意上面兩位老師的說(shuō)法。我們自己也確實(shí)在做一些免疫治療、細(xì)胞治療方面的工作，跟更多免疫學(xué)專家討論。可能兩位老師不太清楚，中國(guó)這邊基金委有非常大的項(xiàng)目支持，所謂"免疫力解碼"，在基金委交叉學(xué)部立很大項(xiàng)目，從免疫系統(tǒng)數(shù)據(jù)整理收集，到AI方法開(kāi)發(fā)，到具體免疫學(xué)應(yīng)用，我國(guó)有很大布局。

從AI藥物研發(fā)角度，免疫治療、細(xì)胞治療一定是非常重要的領(lǐng)域，相對(duì)于傳統(tǒng)其他類型疾病治療、其他modality，都有很多探索空間，但里面也確實(shí)非常多挑戰(zhàn)。

最大挑戰(zhàn)確實(shí)是：免疫學(xué)本身高度復(fù)雜，很多免疫學(xué)家自己都還沒(méi)搞清楚，更別說(shuō)我們用AI來(lái)做。 包括前面許老師舉的例子，我們那篇文章也是在做一個(gè)最基本的fundamental問(wèn)題，抗原和TCR到底怎么識(shí)別、怎么結(jié)合？ 通過(guò)做這問(wèn)題就能看到里面有非常多挑戰(zhàn)。

04

RNA、數(shù)字細(xì)胞與與大模型時(shí)代的洞察

許東：那我們下面討論RNA賽道。RNA本身可以通過(guò)新冠疫苗方式作為遞送方式。比如我們跟Scripps Research合作，他們做一個(gè)蛋白針對(duì)癌細(xì)胞，但不是把蛋白輸入人體，而是像新冠疫苗一樣把mRNA放到人體，mRNA進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部表達(dá)。這避免了很多問(wèn)題，很多蛋白越不過(guò)細(xì)胞膜，但mRNA在里頭表達(dá)就解決了。

這是一種遞送方式。另外小RNA賽道，siRNA、miRNA等，也有不少人探討用AI輔助制藥。在mRNA制藥賽道上，兩位老師有什么想法或信息分享？

劉琦：從最早做RNA inference、siRNA設(shè)計(jì)，到現(xiàn)在非編碼RNA、microRNA，到現(xiàn)在mRNA疫苗，這個(gè)賽道確實(shí)和其他modality（抗體或小分子）有不一樣的關(guān)注點(diǎn)。就像許老師說(shuō)的，它最重要的是解決了遞送方面的重要問(wèn)題，所以這也是領(lǐng)域非常受關(guān)注的原因。

張清鵬：我們經(jīng)驗(yàn)類似。最開(kāi)始覺(jué)得用語(yǔ)言模型做顯然可以做，也看到有些同事發(fā)文章。但實(shí)際做時(shí)請(qǐng)了一個(gè)學(xué)藥物的本科生實(shí)習(xí)，一個(gè)本科生就把我們模型從機(jī)理上講漏洞百出，單單想著很簡(jiǎn)單假設(shè)、一個(gè)語(yǔ)言模型就能解決所有問(wèn)題。

逐漸了解更多后，目前做得更多的還是遞送這一塊，LNP不同器官分布、預(yù)測(cè)組分在不同器官分布、內(nèi)吞路徑、脫靶風(fēng)險(xiǎn)等。希望從載體RNA、細(xì)胞整體微環(huán)境多尺度模型，看遞送動(dòng)力學(xué)、化學(xué)修飾等一體建模，這是我們?cè)谧龅囊恍┭芯俊?/p>

許東：那我們下個(gè)話題討論其他數(shù)據(jù)，多組學(xué)數(shù)據(jù)、單細(xì)胞數(shù)據(jù)對(duì)藥物的影響。剛才講了藥物和人的作用非常復(fù)雜，所以很多方法做藥物效果預(yù)測(cè)。早期在細(xì)胞器里做bulk RNA-seq，看藥對(duì)細(xì)胞器的影響。現(xiàn)在做得比較多的是single cell level，甚至大規(guī)模做Perturb-seq大規(guī)模篩選。

其他組學(xué)如蛋白組學(xué)、修飾組學(xué)也做得蠻多。很多藥物作用離不開(kāi)蛋白修飾，比如抗體作用，抗原糖基化等修飾會(huì)阻斷作用，測(cè)各種組學(xué)能理解這事。

進(jìn)一步現(xiàn)在做Virtual cell，真正把細(xì)胞里方方面面在虛擬細(xì)胞里模擬出來(lái)，變成actionable的模擬器。在虛擬細(xì)胞里加藥，看會(huì)有什么效果。這方向在美國(guó)衛(wèi)生部也推動(dòng)，因?yàn)檫^(guò)去做臨床或?qū)嶒?yàn)得經(jīng)過(guò)大型動(dòng)物、找猴子等，現(xiàn)在美國(guó)衛(wèi)生部說(shuō)可以越過(guò)——用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或小鼠實(shí)驗(yàn)，不用做猴子實(shí)驗(yàn)，直接到人的一期臨床試驗(yàn)。Virtual cell模擬作用越來(lái)越重要。

這賽道也有很多AI方法。我們自己做單細(xì)胞數(shù)據(jù)比較多，劉琦老師也做很多這方面工作。單細(xì)胞分析、AI對(duì)藥物響應(yīng)預(yù)測(cè)可能有幫助。兩位老師在這方面有什么想分享的？

劉琦：組學(xué)這塊我們確實(shí)做了比較多工作，包括單細(xì)胞組學(xué)。許老師提到Virtual cell概念，我們現(xiàn)在開(kāi)發(fā)所謂in silico cell、Virtual cell、數(shù)字細(xì)胞，不同概念，但是其實(shí)指向相似的事情。

在AIDD領(lǐng)域怎么理解？個(gè)人覺(jué)得它超越了傳統(tǒng)molecular level的AIDD技術(shù)手段，更多是從cellular角度做系統(tǒng)刻畫。 很多時(shí)候組學(xué)解決的問(wèn)題，并不是靶點(diǎn)非常明確、針對(duì)蛋白做藥物設(shè)計(jì)或分子篩選，而是只有cellular level的profile、phenotype readout，可能是基因轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、修飾等，是體系本身的readout。

加上現(xiàn)在perturbation-based技術(shù)（如Perturb-seq），可以研究細(xì)胞在擾動(dòng)狀態(tài)下怎么變化。我們現(xiàn)在也做很多這些東西，包括提了一個(gè)概念叫"world model（世界模型）"，指的是從動(dòng)力學(xué)角度出發(fā)，像無(wú)人駕駛汽車一樣，研究細(xì)胞在擾動(dòng)狀態(tài)下的變化軌跡、運(yùn)動(dòng)軌跡。

從藥物研發(fā)角度，這本質(zhì)上是底層邏輯，可以應(yīng)用于小分子藥物研發(fā)，也可以應(yīng)用于細(xì)胞治療、抗體研發(fā)等。它更多是從cellular level而非molecular level研究體系。組學(xué)技術(shù)本身跟蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)建模、小分子虛擬篩選等技術(shù)，提供了另外一個(gè)角度的補(bǔ)充，都是從藥物研發(fā)角度幫助發(fā)現(xiàn)新治療方案、找到新靶點(diǎn)等方面體現(xiàn)作用。

張清鵬：單細(xì)胞這邊我們是另外一個(gè)角度。一方面是和臨床結(jié)合合作，對(duì)比治療前/治療后、預(yù)后好/預(yù)后不好的病人的單細(xì)胞數(shù)據(jù)，看能不能找到可能的druggable target。找target的過(guò)程中，就像劉老師說(shuō)的已經(jīng)到了cellular level，很多時(shí)候看到單細(xì)胞數(shù)據(jù)里，?。ú还苁悄[瘤還是其他）不是鐵板一塊，而是復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。

干預(yù)過(guò)程往往也不是以前那樣看所有細(xì)胞的平均狀態(tài)，現(xiàn)在能看到不同細(xì)胞之間intercellular有很多interaction、互相制約和調(diào)控。 這很符合我們做建模、尤其是復(fù)雜系統(tǒng)建模的方向，是我們很感興趣的方向。所以更多還是在利用單細(xì)胞測(cè)序出來(lái)的數(shù)據(jù)。

05

AI Agent 的涌現(xiàn)與RaaS模式的突破

許東：那我們下一個(gè)話題談?wù)凙I Agent方向。我教機(jī)器學(xué)習(xí)方法論這門課，深感機(jī)器學(xué)習(xí)發(fā)展實(shí)在太快，估計(jì)教別的課每年改一點(diǎn)點(diǎn)PPT就行，機(jī)器學(xué)習(xí)這門課每次講，百分之二三十內(nèi)容全得置換，內(nèi)容太新了。

從自然語(yǔ)言模型到大語(yǔ)言模型，再到AI Agent，然后到所謂"skills"模式，這個(gè)發(fā)展可能給制藥賽道提供一些東西，比如從文獻(xiàn)檢索到假設(shè)生成、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、分子篩選，整個(gè)都能串在一起。

我們也見(jiàn)到生信里一些好的Agent，比如Biomni，自己在試這個(gè)模型，確實(shí)相當(dāng)給力。這些Agent對(duì)藥物范式會(huì)不會(huì)有真正更大的影響？ 還是比較期待的。兩位老師在這問(wèn)題上有什么想法？

劉琦：我在同濟(jì)教機(jī)器學(xué)習(xí)本科課程，也覺(jué)得變化非?？?。AI從早期符號(hào)主義，到現(xiàn)在深度學(xué)習(xí)連接主義，再到foundation model，到現(xiàn)在Agent時(shí)代，發(fā)展非常非?？?。

生物包括AI制藥領(lǐng)域也看到Agent應(yīng)用。記得很早ChatGPT剛起來(lái)時(shí)，許老師在給我們學(xué)校線上報(bào)告講到prompt、提示工程，現(xiàn)在看技術(shù)又不停迭代，從RAG技術(shù)到現(xiàn)在可能用得不多，到現(xiàn)在OpenClaw等技術(shù)。

也確實(shí)看到像許老師說(shuō)的Biomni，還有北美James Zou等做的很多類似Agent工作。但我個(gè)人觀點(diǎn)：至少?gòu)默F(xiàn)在工作看，Agent更多還是扮演自動(dòng)化的銜接紐帶。更多是用智能體技術(shù)把很多分析工具和流程整合起來(lái)，就是現(xiàn)在說(shuō)的"skills"——本質(zhì)上還是工具流程的整合和自動(dòng)化，并沒(méi)有傳統(tǒng)理解的training-prediction的AI味道，還差那么點(diǎn)意思。

當(dāng)然不妨礙未來(lái)用大語(yǔ)言模型能力，從訓(xùn)練角度、規(guī)劃角度，涉及后訓(xùn)練技術(shù)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)運(yùn)用，真正讓智能體發(fā)揮作用。現(xiàn)在感覺(jué)Swarm這種東西，更多還是大元模型做流程化調(diào)度和整合，智能因素還沒(méi)有那么被發(fā)揮出來(lái)。

張清鵬：我們雖然我在藥學(xué)系，但一半contract在數(shù)據(jù)科學(xué)，給全校設(shè)計(jì)AI literacy課程，包括給醫(yī)學(xué)院設(shè)計(jì)相關(guān)課程，也是每次幾乎要改大半部分。

個(gè)人覺(jué)得現(xiàn)在AI Agent，一方面不知疲憊，可以一直壓榨它；另一方面記憶力好一點(diǎn)，最起碼在context下面可以做到過(guò)目不忘。類似于實(shí)習(xí)生角色?；Ｋ娇赡苓€沒(méi)有特別強(qiáng)，但每個(gè)人都有10個(gè)、20個(gè)24小時(shí)工作的實(shí)習(xí)生，效率肯定提高很多。

而且想到OpenAI Swarm是一種，今年下半年肯定會(huì)有更好機(jī)制、更好基模出來(lái)，token也會(huì)越來(lái)越便宜。稍微往前看，肯定能比去年James那篇Nature做得更好。像這種相對(duì)模塊化的科研工作，以后到底什么是科研、什么是人要做的科研，可能需要一定程度重新定義。

有些工作可能真的是a group of Agent完全可以做，完全不需要人參與，以后還是不是我們所謂"人參與的科研"，范式上都會(huì)有所改變。但短期內(nèi)，肯定還是看human in the loop，像James那篇文章，還是有一個(gè)人，如果沒(méi)有人可能也做不到那個(gè)效果?？隙ㄟ€是有人在關(guān)鍵點(diǎn)發(fā)揮人最重要的角色，然后放大AI能力、放大每個(gè)人能力。

整體而言還是非常興奮。這東西有點(diǎn)像Minecraft游戲，接下來(lái)給這些AI Agent一個(gè)、兩個(gè)或100個(gè)、1000個(gè)，讓它自己在里面做各種各樣的事，感覺(jué)像有個(gè)基地，絕大多數(shù)潛力都還沒(méi)有被挖掘出來(lái)。可能比協(xié)調(diào)還要再往前一步，現(xiàn)在基模一定程度上是可以辦到的。

當(dāng)然也包括藥物研發(fā)。藥廠以后成本肯定會(huì)降很多，因?yàn)橛浀米x書時(shí)有個(gè)PhD Comics，一個(gè)做生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)的博士生崩潰說(shuō)每隔幾小時(shí)往里加點(diǎn)東西做實(shí)驗(yàn)，"猴子都能干這個(gè)事情，我憑什么要干？"。以后具身智能這些方法，Agent在現(xiàn)實(shí)實(shí)驗(yàn)室中能具身出來(lái)，可以省掉很多成本。還是挺期待AI Agent在藥物研發(fā)里的各種可能性。

許東：我自己感覺(jué)，Agent這種方式，特別是Swarm模式，在AI制藥賽道上，可能幫的更多的不是方法，而是幫了人。

什么意思呢？以前都是Hardware as a Service（HaaS）、Software as a Service（SaaS）、Data as a Service（DaaS）。Swarm模式真是叫RaaS（Results as a Service）。 你告訴他自然語(yǔ)言的東西，他就直接給你出結(jié)果了，這是過(guò)去沒(méi)見(jiàn)過(guò)的情況。

在生信問(wèn)題上，過(guò)去很多做實(shí)驗(yàn)的人覺(jué)得用生信挺復(fù)雜，現(xiàn)在跟他說(shuō)用自然語(yǔ)言把問(wèn)題說(shuō)一說(shuō)，Agent就幫你做了，像BioAutoMATE很大程度上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)這個(gè)事了——讓很多實(shí)驗(yàn)的人很容易上手AI工具。

另外，即使我們做計(jì)算的，一般學(xué)生做問(wèn)題可能還是比較窄。比如真正做AI設(shè)計(jì)的，問(wèn)他稍微一點(diǎn)，讓他用別的問(wèn)題做點(diǎn)pipeline設(shè)計(jì)，能不能不要有免疫反應(yīng)？正常情況下他得去學(xué)那個(gè)東西做成半天，Agent就是描述一下，Agent幫他做了。 所以這些對(duì)人的幫助確實(shí)非常明顯。

劉琦：對(duì)，我覺(jué)得許老師說(shuō)得特別對(duì)。個(gè)人感覺(jué)Agent對(duì)AI制藥來(lái)說(shuō)，還是沒(méi)有跨越最初講的那些壁壘，它更多還是加速降本增效過(guò)程，提高藥物研發(fā)前期早期效率、降低成本。原先做實(shí)驗(yàn)要一天，現(xiàn)在可能只要一個(gè)小時(shí)；原先設(shè)計(jì)什么東西，通過(guò)Agent很快把前面所有東西都做好。

但本質(zhì)的藥物研發(fā)邏輯還是沒(méi)有辦法突破，包括前面說(shuō)的那些問(wèn)題，somehow還是存在在那里。當(dāng)然不排除未來(lái)Agent進(jìn)化非?？欤赡苡行录夹g(shù)產(chǎn)生。比如現(xiàn)在也看到，包括在AI模型設(shè)計(jì)上，很多工作是用Agent幫助設(shè)計(jì)AI模型架構(gòu)，希望用Agent幫助更好設(shè)計(jì)模型架構(gòu)，達(dá)到很好泛化性能。 像這樣方向可能對(duì)我們突破AI制藥本身的重要挑戰(zhàn)幫助更大，而不是降本增效。

當(dāng)然對(duì)制藥公司來(lái)說(shuō)，很多也非常愿意買單?，F(xiàn)在看到真正做AI制藥的，不是用AI研究篩選小分子，可能是幫做文獻(xiàn)整理、臨床資料整理梳理自動(dòng)化，反而這樣一些公司很賺錢。 真正做AI制藥的公司反而不是那么容易賺錢，道理也在這個(gè)地方。

張清鵬：前一段見(jiàn)一個(gè)校友，制藥公司，聊到最后說(shuō)能不能幫我部署幾個(gè)Agent，讓我裁掉1/3的人。 最終就像劉老師說(shuō)的，更感興趣的還是直接能降本增效的點(diǎn)，實(shí)際核心業(yè)務(wù)流程現(xiàn)在還很難切進(jìn)去。

許東：增效確實(shí)非常明顯。比如我們組有人說(shuō)，做AI模型什么的，現(xiàn)在研發(fā)速度一個(gè)人相當(dāng)于以前6個(gè)人的速度。訓(xùn)練這些東西還是得花那么多時(shí)間，但產(chǎn)生模型的速度基本上能提高好幾倍，這點(diǎn)確實(shí)非常明顯。

06

全產(chǎn)業(yè)鏈的降維打擊與數(shù)據(jù)孤島的隱憂

許東：那我們最后一個(gè)問(wèn)題，講講中國(guó)在這方面的發(fā)展。今天聽(tīng)眾很多是國(guó)內(nèi)的。國(guó)內(nèi)在AI制藥賽道上，對(duì)全球科研貢獻(xiàn)越來(lái)越大，產(chǎn)業(yè)上也見(jiàn)到很多創(chuàng)新亮點(diǎn)：比如一些單抗、雙抗被國(guó)外大型藥企高價(jià)收購(gòu)，非常喜人。從中國(guó)發(fā)展來(lái)說(shuō)，兩位老師對(duì)做藥物的優(yōu)勢(shì)、機(jī)會(huì)、挑戰(zhàn)有什么想法？

劉琦：確實(shí)看到很多中國(guó)藥企做海外deal，現(xiàn)在成了一種趨勢(shì)、一種商業(yè)模式。原因很多：

第一，中美成本差異。 中國(guó)藥物研發(fā)上下游產(chǎn)業(yè)鏈，從成本上來(lái)說(shuō)相對(duì)美國(guó)很有優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)業(yè)鏈也非常完備。在中國(guó)如果有idea，自己具備實(shí)現(xiàn)idea做藥的所有產(chǎn)業(yè)鏈條，整個(gè)產(chǎn)業(yè)成本也比較低。這是國(guó)外大藥廠從中國(guó)買drug最大的原因。

第二，中國(guó)有比較大的臨床數(shù)據(jù)資源，這也是很重要的優(yōu)勢(shì)。

第三，國(guó)家本身的技術(shù)儲(chǔ)備、人才儲(chǔ)備，包括AI技術(shù)產(chǎn)業(yè)快速增長(zhǎng)，也是很重要的原因。從AI技術(shù)上看，中國(guó)應(yīng)該不比美國(guó)差多少。

這些都讓我對(duì)中國(guó)AI制藥未來(lái)產(chǎn)業(yè)發(fā)展非常非常有信心。最近也看到很多公司，比如英矽智能、晶泰科技等都做得非常好。

張清鵬：我也同意劉老師說(shuō)的。一方面制藥產(chǎn)業(yè)剛才劉老師說(shuō)了，從AI產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，差距基本上在一年之內(nèi)，是非常小的差距。AI底層不管是能源供給、能源成本，未來(lái)token成本，這些都有優(yōu)勢(shì)。中國(guó)需求也比較大。

唯一的是，數(shù)據(jù)雖然多但比較分散，很難形成聚力。 尤其是臨床這塊，我們接觸得多一些，數(shù)據(jù)之間互通一定程度上抑制了很多可能的創(chuàng)新研究以及轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)。 當(dāng)然這些都是好攻克、好改變的。

許東：我很同意，這方面國(guó)內(nèi)會(huì)越做越好。剛才講到人才儲(chǔ)備，不光是國(guó)內(nèi)，全球范圍內(nèi)華人在這賽道上可能代表了一半的科研人員。黃仁勛老講全球做AI的一半都是華人，真是這樣。

我是90年來(lái)美國(guó)的，那時(shí)候技術(shù)高手好多是前蘇聯(lián)、東歐的人，數(shù)學(xué)訓(xùn)練特別嚴(yán)格。比如BLAST軟件最終優(yōu)化好多都是前蘇聯(lián)三十幾個(gè)人優(yōu)化到非常極致的程度。但過(guò)去十年看到，因?yàn)閲?guó)內(nèi)基礎(chǔ)教育非常好，AI在這方面表現(xiàn)非常突出，無(wú)論國(guó)內(nèi)還是海外華人，都還有很多機(jī)會(huì)。

許東：那今天聊得差不多了，也快兩個(gè)小時(shí)了。非常感謝兩位嘉賓來(lái)參加討論，自己也學(xué)了很多。感謝聽(tīng)眾來(lái)參加論壇，最后感謝雷峰網(wǎng)科技評(píng)論和GAIR Live平臺(tái)，讓我們有機(jī)會(huì)之間交流，也跟大家交流。

劉琦、張清鵬：謝謝大家。

Youtube鏈接：https://youtu.be/wMUy6pEjg5A

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