默沙東：HIV-1新藥獲FDA批準(zhǔn)上市，三藥聯(lián)用方案不敵“可樂(lè)”療法

HIV-1新藥獲FDA批準(zhǔn)上市

4月21日，默沙東宣布雙藥單片制劑Idvynso（100mg多拉韋林+0.25艾拉曲韋）獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療HIV-1感染成人患者。這些患者在接受穩(wěn)定抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療后病毒復(fù)制得到抑制（HIV-1 RNA<50拷貝數(shù)/mL），無(wú)病毒學(xué)治療失敗史，也沒(méi)有使用已知與多拉韋林耐藥相關(guān)的替代藥物，Idvynso可作為其新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒方案。需要注意的是，Idvynso禁止與強(qiáng)細(xì)胞色素P450（CYP）3A酶誘導(dǎo)劑及拉米夫定（3TC）或恩曲他濱（FTC）聯(lián)用，因?yàn)檫@些藥物可能會(huì)降低Idvynso的療效。

Idvynso是默沙東開(kāi)發(fā)的一款抗HIV-1感染復(fù)方藥物，包含固定劑量的多拉韋林和艾拉曲韋。其中，多拉韋林（doravirine）是一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶來(lái)抑制HIV-1病毒的復(fù)制；艾拉曲韋（islatravir）是一種強(qiáng)效的下一代核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），通過(guò)多種機(jī)制阻斷HIV-1病毒的復(fù)制，包括抑制逆轉(zhuǎn)錄酶易位，導(dǎo)致鏈即時(shí)終止，以及誘導(dǎo)病毒DNA結(jié)構(gòu)變化（延遲鏈終止）。

Idvynso的療效和安全性得到了兩項(xiàng)III期研究（MK-8591A-051和MK-8591A-052）第48周數(shù)據(jù)的支持。這兩項(xiàng)研究均為隨機(jī)、陽(yáng)性藥物對(duì)照、非劣效性臨床試驗(yàn)，納入了病毒得到抑制（HIV-1 RNA<50拷貝數(shù)/mL）的HIV-1感染成人患者。受試者必須在試驗(yàn)開(kāi)始前至少3個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定地接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，且無(wú)治療失敗史。

在MK-8591A-051研究（n=551）中，受試者從口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）方案轉(zhuǎn)換為Idvynso。結(jié)果顯示，Idvynso非劣效于基線ART方案。

第48周，轉(zhuǎn)換為Idvynso和堅(jiān)持使用基線ART方案的治療組，分別有1%和5%的受試者病毒載量≥50拷貝數(shù)/mL（治療差異為-3.6%）。96%轉(zhuǎn)換為Idvynso的受試者保持病毒抑制效果，而堅(jiān)持使用基線ART方案的受試者這一比例為92%。

在MK-8591A-052研究（n=513）中，受試者從Biktarvy（比克恩丙諾，BIC/FTC/TAF）轉(zhuǎn)換為Idvynso。結(jié)果顯示，Idvynso非劣效于Biktarvy。

在第48周，轉(zhuǎn)換為Idvynso和堅(jiān)持使用Biktarvy的治療組，均有1%的受試者病毒載量≥50拷貝數(shù)/mL（治療差異為0.9%）。92%轉(zhuǎn)換為Idvynso的受試者保持病毒抑制效果，而堅(jiān)持使用基線Biktarvy的受試者這一比例為94%。

兩項(xiàng)研究均顯示，在各個(gè)亞組（年齡、性別和種族）中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的治療結(jié)局相似。

在65歲及以上受試者和更年輕的受試者中，均未發(fā)現(xiàn)Idvynso的安全性或有效性存在整體差異，但部分老年受試者的敏感性較高，不可排除。

在MK-8591A-051研究中，Idvynso組和基線ART方案組分別有0.5%和2%的受試者報(bào)告不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉（3% vs 0%）、頭暈（2% vs 1%）、疲勞（2% vs 1%）、腹脹（2% vs 0%）、頭痛（2% vs 1%）、體重增加（2% vs 0%）。

在MK-8591A-052研究中，Idvynso和Biktarvy組分別有3%和2%的受試者報(bào)告不良反應(yīng)，最常見(jiàn)（發(fā)生率≥2%）的不良反應(yīng)為腹瀉（1% vs 1%）、頭暈（1% vs 0%）、疲勞（1% vs 1%）、腹部脹滿（1% vs 0%）、頭痛（1% vs 0%）、體重增加（<1% vs 0%）。

服用Idvynso的受試者體重較基線變化值極小。第48周，Idvynso組和基線ART方案組的體重變化分別為+0.94kg和-0.15kg，Idvynso組和Biktarvy組的體重變化分別為-0.03kg和+0.28kg。在MK-8591A-051研究中，6例出現(xiàn)體重增加不良反應(yīng)的受試者，有4例來(lái)自基線接受含依非韋倫和/或替諾福韋二吡呋酯的基線ART方案治療的患者。

三藥聯(lián)用方案不敵“可樂(lè)”療法

同日，默沙東和衛(wèi)材公布了三藥聯(lián)用方案 一線治療晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（RCC）的 III期LITESPARK-012研究結(jié)果。

LITESPARK-012研究（NCT04736706）是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，共招募1688例患者，分為三組：

• 帕博利珠單抗（默沙東的PD-1單抗）+侖伐替尼（衛(wèi)材的口服多受體酪氨酸激酶抑制劑TKI）+貝組替凡（默沙東的FIC口服HIF-2α抑制劑）。

• MK-1308A（帕博利珠單抗+quavonlimab，其中quavonlimab是默沙東在研的CTLA-4單抗）+侖伐替尼。

• 對(duì)照組：帕博利珠單抗+侖伐替尼（可樂(lè)療法）。

在預(yù)設(shè)的中期分析中，與帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼組相比，兩個(gè)三藥聯(lián)用方案試驗(yàn)組均未能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的雙重主要終點(diǎn)。聯(lián)合方案的安全特征與此前研究中觀察到的單藥及帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼方案的安全性一致。

不過(guò)，此次LITESPARK-012的結(jié)果不影響LITESPARK臨床項(xiàng)目下的其他在研試驗(yàn)。此前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已受理基于LITESPARK-011試驗(yàn)的兩項(xiàng)補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），適應(yīng)癥為貝組替凡聯(lián)合侖伐替尼治療既往接受過(guò)治療的晚期RCC患者，其PDUFA為2026年10月4日。

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