肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，EGFR靶點(diǎn)類(lèi)型解析-20外顯子

肺癌丨EGFR突變靶向治療系列研究匯總，我們分享了EGFR敏感突變一代二代三代TKI治療的臨床研究，耐藥機(jī)制，聯(lián)合治療以及輔助治療。接下來(lái)我們將陸續(xù)回顧EGFR18外顯子，19外顯子，20外顯子，21外顯子，EGFR“遺珠”（EGFR KDD，EGFR融合），EGFR胞外域（EGFR ECD），復(fù)合突變等研究現(xiàn)狀。

20外顯子篇概要

20外顯子插入突變

1.EGFR Ex20包含的核苷酸翻譯成EGFR的激酶結(jié)構(gòu)域位點(diǎn)為762-823的氨基酸

2.最常見(jiàn)的突變類(lèi)型是D770_N771insSVD、V769_D770insASV

3.WU-KONG6研究：舒沃替尼，a.初治：ORR為77.8%；b.經(jīng)治：ORR為60.8%，腦轉(zhuǎn)移ORR為48.5%

4.WU-KONG1B研究(國(guó)際)：后線，舒沃替尼，200mg or 300mg，ORR約46%、PFS約8個(gè)月

5.PAPILLON研究：一線，埃萬(wàn)妥單抗+化療 vs 化療，PFS為11.4 vs 6.7個(gè)月

6.CHRYSALIS研究：后線，埃萬(wàn)妥單抗，ORR為40%，PFS為8.3個(gè)月，OS為22.8個(gè)月

7.FURMO-003研究：后線，高倍劑量伏美替尼，ORR為51.4%、PFS達(dá)8.3個(gè)月

8.一項(xiàng)研究：CLN-081，ORR為39%，DCR為97%，PFS為12個(gè)月

9.BECOME研究：JMT101+奧希替尼，ORR為50%，PFS為6.9個(gè)月

10.1/2代靶向藥：療效差，除外A763_Y764insFQEA突變

20外顯子點(diǎn)突變

11.T790M、S768I、C797S/G、Q787Q等，EGFR-TKIs敏感

20外顯子插入突變

EGFR基因由7號(hào)染色體上的28個(gè)外顯子組成，EGFR的激酶結(jié)構(gòu)域（18-24外顯子）由一個(gè)較小的N-末端和一個(gè)較大的C-末端組成。激酶的活性位點(diǎn)位于兩末端之間的縫隙中。 EGFR Ex20包含的核苷酸翻譯成EGFR的激酶結(jié)構(gòu)域位點(diǎn)為762-823的氨基酸（位點(diǎn)為762的氨基酸位于N-末端，位點(diǎn)為823的氨基酸位于C-末端） 。其中包括的C-螺旋的部分片段（762-766）在激酶活化過(guò)程中具有重要作用。大多數(shù)Ex20ins突變導(dǎo)致的激酶結(jié)構(gòu)域改變發(fā)生于N-末端內(nèi)的C-螺旋后，小部分位于C-螺旋中，可以導(dǎo)致非配體依賴(lài)性EGFR通路激活。

EGFR結(jié)構(gòu)圖[1]

EGFR Ex20ins突變的結(jié)構(gòu)及突變概率略圖

框內(nèi)重復(fù)/插入突變

EGFR20外顯子框內(nèi)重復(fù)/插入突變約占EGFR突變總數(shù)的4%，為繼19del、L858R之后比例最多的EGFR突變類(lèi)型，多發(fā)生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群。90%以上的外顯子20插入突變位于S768與V774之間、EGFR激酶區(qū)域C螺旋之后，少數(shù)（約4%）的插入位于C螺旋（G762-M766）內(nèi)。與19 外顯子缺失/插入突變不同，20外顯子插入位點(diǎn)、序列、長(zhǎng)度具有多樣性。最常見(jiàn)的突變類(lèi)型是D770_N771insSVD（等同于S768_D770dupSVD），其次為V769_D770insASV（等同于A767_V769dupASV），目前文獻(xiàn)報(bào)道其他類(lèi)型有A763_Y764insFQEA，A763_Y764insLQEA，Y764_V765insHH，M766_A767insASV，A767_S768insASVD，S768_V769insIL，S768_V769insPL，S768_V769insTLASV，S768_DV769insLDS，S768_D770dupSVD，V769_D770insSAVS，V769_D770insSGSV，V769_D770insSLRD，V769_D770insDNP，V769_D770insGTM，V769_D770insGTR，V769_D770insGVM，V769_D770insE，V769_D770insGTV，V769_N771delinsLSLPPGS，V769_N771dupVDN，V769_H773insLDNPNPH，D770delinsGT，D770delinsGY，D770delinsNNPH，D770_N771insG，D770_N771insY，D770_N771insH，D770_N771insNPY，D770_N771insGYN，D770_N771insGSVDN，D770_N771insGVVDN，D770_N771insQVH，D770_N771insAVD，D770_N771insGT，D770_N771insGV，D770_N771insNPG，D770_N771insEGN，D770_P772dupDNP，N771dupN，N771delinsSTH，N771delinsGF，N771delinsGY，N771delinsGT，N771delinsKG，N771delinsSH，N771delinsSVDS，N771dupN，N771_P772insKFP，N771_P772insKGP，N771_P772insRDP，N771_P772insSEDNS，N771_P772insSHP，N771_P772insSPHP，N771_P772insSVDSP，N771_P772insGTDN，N771_P772insGYP，N771_P772insNN，N771_P772insV，N771_P772insY，N771_P772insG，N771_P772insH，N771_P772insT，N771_P772insHH，N771_H773dupNPH，P772_H773insGT，P772_H773insDNP，P772_H773insGNP，P772_H773insRVDNP，P772_H773insPHP，P772_H773insNPNP，P772_H773dupPH，P772_C775dupHH，H773delinsPNPY，H773delinsYPNPY，H773_V774insAH，H773_V774dupHV，H773_V774insTH，H773_V774insSH，H773_V774insP，H773_V774insPNPYV，H773_V774insNPNPYV，H773_V774insHPH，H773_V774insPY，H773_V774insSH，H773_V774insNPY，H773_V774insY，V774_C775insAHVC，V774_C775insGNPHVC，V774_C775insGTNPHVC，M793_P794>ITQLMP等至少120種類(lèi)型。

EGFR ex20ins突變當(dāng)前治療方案有效性[2]

舒沃替尼

初治-國(guó)內(nèi)

舒沃替尼（DZD9008）是一款口服、不可逆的、針對(duì)多種EGFR突變亞型的、高選擇性EGFR抑制劑。舒沃替尼針對(duì)經(jīng)治的EGFR exon20ins突變型NSCLC的兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究正在進(jìn)行中【包括全球II期關(guān)鍵研究“悟空1 B部分”（WU-KONG1 Part B ，NCT03974022）和中國(guó)II期關(guān)鍵研究“悟空6”（WU-KONG6，NCT05712902）】；WU-KONG6初步結(jié)果顯示，舒沃替尼具有良好的療效和安全性。此外，針對(duì)初治EGFR exon20ins突變患者的兩項(xiàng)研究也在進(jìn)行中【“悟空1 A部分”（WU-KONG1 Part A）和“悟空15”（WU-KONG15，NCT05559645）】，2023ASCO會(huì)議首次報(bào)道了舒沃替尼對(duì)該人群的初步療效分析結(jié)果。

WU-KONG1是一項(xiàng)全球多中心I/II期研究，WU-KONG15是一項(xiàng)中國(guó)研究者發(fā)起的II期研究，兩項(xiàng)研究均納入了初治的EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者。入組患者接受舒沃替尼單藥口服治療（劑量：200mg QD或者300mg QD）。

研究結(jié)果：截至2023年2月21日，共28例初治的EGFR exon20ins突變患者納入療效分析集，超過(guò)12種突變亞型。舒沃替尼單藥一線治療EGFR exon20ins突變患者，在RP2D劑量（300mg QD）下的最佳客觀緩解率（ORR）達(dá)77.8%。

匯總分析的基線特征

臨床療效

至數(shù)據(jù)截止日期，最長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間＞9.8個(gè)月，超過(guò)80%的腫瘤緩解患者仍處于持續(xù)緩解中，中位 DoR仍未達(dá)到。

靶病灶最佳緩解情況

治療持續(xù)時(shí)間

安全性：舒沃替尼一線治療耐受性良好，安全性和既往二/后線報(bào)道一致，大多數(shù)治療期間不良事件 (TEAEs) 為 CTCAE 1-2 級(jí)，臨床可管理可恢復(fù)。最常見(jiàn)的≥3級(jí)TEAEs包括CPK升高 (14.3%)、腹瀉 (3.6%)、脂肪酶升高 (3.6%) 和皮疹 (3.6%)，沒(méi)有患者因藥物相關(guān)性TEAEs終止治療。

小結(jié)：舒沃替尼單藥一線治療EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC展現(xiàn)出令人鼓舞的療效和良好的耐受性，且無(wú)論EGFR exon20ins突變亞型或插入位置，舒沃替尼均展示了良好的抗腫瘤活性。目前，一項(xiàng)舒沃替尼一線治療EGFR exon20ins突變型NSCLC的III期、隨機(jī)、全球多中心臨床研究WU-KONG28（NCT05668988）正在進(jìn)行中。

經(jīng)治-國(guó)內(nèi)

WU-KONG6研究[3]：是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的開(kāi)放、單臂、多中心II期注冊(cè)研究，納入既往接受過(guò)鉑類(lèi)化療、攜帶EGFR exon20ins突變的晚期NSCLC患者，接受舒沃替尼單藥治療（300mg QD），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。主要研究終點(diǎn)是獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BICR）依據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的客觀緩解率。【舒沃替尼（DZD9008）是一款口服、針對(duì)多種EGFR突變亞型的高選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，憑借出色的療效和安全性，成為肺癌領(lǐng)域首個(gè)且目前唯一獲得中、美兩國(guó)“突破性療法認(rèn)定（簡(jiǎn)稱(chēng):BTD）”的國(guó)產(chǎn)“I類(lèi)新藥”，目前已有多項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究在全球范圍內(nèi)開(kāi)展。2023ASCO年會(huì)報(bào)道更新了舒沃替尼首個(gè)中國(guó)注冊(cè)研究WU-KONG6的療效和安全性數(shù)據(jù)。】

研究結(jié)果：截至2022年10月17日，共入組104例經(jīng)含鉑化療失敗的、EGFR exon20ins突變型晚期NSCLC患者，其中97例患者納入療效分析集，中位治療年齡為58歲，中位既往治療線數(shù)為2線，基線伴腦轉(zhuǎn)移患者占比達(dá)31%。1）經(jīng)IRC（獨(dú)立影像評(píng)審委員會(huì)）確認(rèn)的ORR為60.8%，達(dá)到主要研究終點(diǎn)；2）對(duì)于基線伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，ORR為48.5%。

圖1：靶病灶大小變化的最佳百分比；BM: brain metastasis，腦轉(zhuǎn)移

3）研究共納入30種EGFR exon20ins突變亞型，其中71例患者插入突變發(fā)生在近環(huán)端（near-loop），ORR達(dá)62%；24例患者插入突變位置發(fā)生在遠(yuǎn)環(huán)端（far-loop），ORR達(dá)54.2%。

圖2：舒沃替尼對(duì)于不同EGFR exon20ins突變亞型的抗腫瘤活性；Helical insertion: C-螺旋插入突變；Near Loop: 近環(huán)端插入突變；Far Loop：遠(yuǎn)環(huán)端插入突變

安全性：研究結(jié)果提示舒沃替尼整體安全性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)類(lèi)型與傳統(tǒng)EGFR-TKI類(lèi)似，且絕大多數(shù)為1-2級(jí)不良反應(yīng)，臨床可管理及恢復(fù)。

經(jīng)治-國(guó)際

埃萬(wàn)妥單抗

埃萬(wàn)妥單抗是一種EGFR-MET 雙特異性抗體，能夠同時(shí)抑制EGFR及MET的磷酸化，以及下游信號(hào)的激活，并且有較強(qiáng)的抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。

CHRYSALIS研究：是一項(xiàng)首次在人體中進(jìn)行的、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、多隊(duì)列的I期研究，評(píng)價(jià)埃萬(wàn)妥單抗作為單一療法或聯(lián)合其他藥物（Lazertinib）治療晚期 NSCLC 患者的療效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。研究分為劑量遞增和劑量擴(kuò)展，劑量遞增階段確定最大耐受劑量和推薦II期劑量 (RP2D)，劑量擴(kuò)展階段（6個(gè)隊(duì)列，詳見(jiàn)研究結(jié)果中圖）在標(biāo)準(zhǔn)劑量的治療下，評(píng)估Amivantamab的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

研究結(jié)果：1）在療效分析集中【81例患者，既往均接受過(guò)含鉑化療】，中位隨訪時(shí)間為9.7個(gè)月時(shí)，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BICR）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為40%（32/81）。包括3例確認(rèn)的完全緩解（CR）和29例部分緩解（PR）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.1個(gè)月，75%的患者在第一次療效評(píng)估時(shí)即觀察到客觀響應(yīng)，臨床獲益率74%，所有臨床亞組患者均觀察到了客觀響應(yīng)。2）PFS和OS：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，共計(jì)47例（58%）患者出現(xiàn)進(jìn)展或死亡；中位 PFS 為 8.3 個(gè)月（95% CI，6.5 至 10.9）。中位 OS 為 22.8 個(gè)月（95% CI，14.6 至未達(dá)到），盡管有 23 人死亡，但該終點(diǎn)仍不成熟。3）安全性：中位隨訪時(shí)間為 5.1個(gè)月時(shí)，114位接受過(guò)鉑類(lèi)化療的EGFRex20ins突變型NSCLC患者，在接受Amivantamab標(biāo)準(zhǔn)劑量治療后，分別有13%和4%的患者（n=15，n=5）因治療相關(guān)不良反應(yīng)而劑量減少和停藥治療，沒(méi)有人發(fā)生5級(jí)治療相關(guān)不良事件。

伏美替尼

FURMO-003研究是一項(xiàng)II期、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽研究，旨在評(píng)估伏美替尼240mg用于既往接受過(guò)含鉑化療的EGFR Ex20ins突變局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效和安全性。該研究共納入71例EGFR Ex20ins突變患者，其中22.5%存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移，所有患者均接受伏美替尼240mg QD治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。主要終點(diǎn)為經(jīng)盲法獨(dú)立中心評(píng)估（BICR）確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）。2025ESMO會(huì)議公布了最新研究數(shù)據(jù)。在伏美替尼240mg標(biāo)準(zhǔn)劑量治療下，患者的最佳ORR為51.4%，cORR為44.3%，伏美替尼治療的中位PFS達(dá)8.3個(gè)月，中位OS達(dá)21.2個(gè)月。

CLN-081

CLN-081（TAS6417）：是日本大鵬制藥研發(fā)的一款新型小分子EGFR抑制劑，授權(quán)給美國(guó)Cullinan Oncology公司。2020年12月份Cullinan Oncology公司將該藥在在大中華區(qū)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化工作交由再鼎醫(yī)藥負(fù)責(zé)，且已獲批在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床研究。CLN-081（TAS6417）具有EGFR突變的廣泛適應(yīng)性，和更高的突變選擇性，除了可用于EGFR ex20ins突變外，還可以適用于EGFR ex18、ex21等少見(jiàn)突變，因此CLN-081具有更大的臨床治療窗口。2021年ASCO大會(huì)公布了CLN-081的Ⅰ/Ⅱa期中期數(shù)據(jù)，同年12月Cullinan公司再次對(duì)外披露了該試驗(yàn)的最新進(jìn)展。

研究設(shè)計(jì)：該I/IIa期研究納入既往接受含鉑化療的EGFR ex20ins突變NSCLC患者。在I期劑量爬坡、劑量擴(kuò)展階段初步探索了CLN-081的安全性和初步療效，并最終確定了Ⅱ期推薦劑量（RP2D）為100mg BID。

圖1：體外數(shù)據(jù)；圖2：研究設(shè)計(jì)；圖3：藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)【藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性同臨床安全性數(shù)據(jù)一致，100 BID劑量給藥8小時(shí)后，藥物暴露穩(wěn)定在EGFR ex20ins突變的GI50值之上，而且暴露在EGFR野生型GI50以上的時(shí)間很短。】

患者基線特征：截至2021年12月1日，納入了73例EGFR 20外顯子插入突變NSCLC患者，中位年齡64歲，腦轉(zhuǎn)移28例（38%），均接受過(guò)含鉑化療，27例使用過(guò)EGFR-TKI（非針對(duì)20插入突變），4例使用過(guò)波齊替尼單藥或聯(lián)合方案，39例接受過(guò)免疫治療，中位治療線程2。

臨床療效：在36例接受100mg BID可評(píng)估患者中，ORR達(dá)39%（14/36），此外1例（3%）患者PR待確認(rèn)，3例（8%）患者PR尚未確認(rèn)；疾病控制率（DCR）達(dá)97%（35例）。不論前序接受EGFR TKI或免疫治療，CLN-081均顯示出療效，此外在EGFR ex20ins突變的不同亞型中均觀察到抗腫瘤活性。CLN-081起效快，86%的受試者在第一次評(píng)估即接受治療第42天時(shí)出現(xiàn)腫瘤縮小。Ⅰ期階段接受100mg BID劑量的13例患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）超15個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存（mPFS）達(dá)12個(gè)月，DCR達(dá)92%，其中4例基線腦轉(zhuǎn)移患者DCR達(dá)100%。

安全性：共39例患者接受了RP2D劑量（100mg bid），最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮疹（1級(jí)54%，2級(jí)18%）、腹瀉（1級(jí)26%，2級(jí)8%）、ALT/AST升高（1級(jí)5%，2級(jí)5%，3級(jí)5%）、貧血（1級(jí)8%，2級(jí)3%，3級(jí)3%），因不良反應(yīng)，5例（13%）患者減量，1例（3%）患者永久停藥。1例患者發(fā)生3級(jí)藥物相關(guān)肺炎。

JMT101+奧希替尼

(最后一項(xiàng))

BECOME研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心、前瞻性II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估JMT101聯(lián)合奧希替尼治療在經(jīng)含鉑化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR ex20ins突變NSCLC患者中的療效與安全性。研究共入組112例可評(píng)估療效的患者（ITT集），患者中位年齡59歲，36.5%存在基線中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，63.5%體力狀態(tài)評(píng)分為1分，既往中位治療線數(shù)為1線（范圍1-5）。主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）。在2024年ELCC大會(huì)報(bào)道了JMT101聯(lián)合奧希替尼的ORR達(dá)50%，中位PFS為6.9個(gè)月。本次ELCC大會(huì)上報(bào)道了BECOME更新隨訪的數(shù)據(jù)。

研究設(shè)計(jì)

OS

研究結(jié)果：截至2025年8月18日，中位隨訪時(shí)間為26.7個(gè)月。

1. OS：ITT人群的中位OS為18.0個(gè)月（95% CI，13.4-22.5），顯示了具有臨床意義的生存獲益。

2.研究對(duì)EGFR ex20ins的不同突變位點(diǎn)進(jìn)行了深入分析，將突變分為螺旋插入（HI, n=9）、近環(huán)插入（NL, n=64）和遠(yuǎn)環(huán)插入（FL, n=39）三類(lèi)。遠(yuǎn)環(huán)區(qū)（FL）突變患者表現(xiàn)出顯著更優(yōu)的生存獲益，其中位OS達(dá)到25.6個(gè)月，顯著長(zhǎng)于近環(huán)區(qū)（NL）突變患者的15.6個(gè)月。

突變位點(diǎn)分層數(shù)據(jù)

ctDNA狀態(tài)分層

3.基線ctDNA狀態(tài)亞組分析，ctDNA陰性（n=27例）患者的中位PFS顯著更長(zhǎng)，中位OS亦顯著更長(zhǎng)。兩組的cORR和DCR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性方面，與既往報(bào)告一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

1/2代靶向藥

EGFR在一級(jí)序列上包含配體結(jié)合的胞外區(qū)、單次跨膜區(qū)、激酶區(qū)和柔性的C末端片段。負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄激酶區(qū)的EGFR基因中，經(jīng)典的19del和L858R突變會(huì)引起激酶區(qū)構(gòu)象改變，破壞EGFR失活狀態(tài)的穩(wěn)定性，使之向活化狀態(tài)轉(zhuǎn)變。Ex20ins突變中的敏感突變A763_Y764insFQEA突變（特殊類(lèi)型），插入的FQEA將C-螺旋向N末端移動(dòng)，改變了β3-aC環(huán)的長(zhǎng)度，導(dǎo)致1759的A替換。而β3-aC環(huán)是19缺失突變的經(jīng)典位置，I759A改變與L858R和L861Q突變緊鄰。由此看來(lái)，A763_Y764insFQEA相比于其他的EGFR ex20ins突變，更像L858R和19del。有關(guān)攜帶EGFR A763_Y764insFQEA突變患者使用一代EGFR-TKI厄洛替尼后，對(duì)取得部分緩解（partial response，PR）療效的報(bào)道，也提示了其與經(jīng)典突變有著某種程度上的相似性。

EGFR20外顯子插入突變的其他類(lèi)型，如D770_N771insNPG（耐藥），在其酶動(dòng)力學(xué)的研究中，D770_N771insNPG突變體與野生型EGFR有類(lèi)似的結(jié)合模式和表觀親和力。該突變激活EGFR，并且沒(méi)有顯著降低其對(duì)ATP的親和力，或增加其對(duì)EGFR-TKI的親和力。其3D晶體結(jié)構(gòu)揭示了，突變并未改變ATP結(jié)合口袋，而是在c-螺旋的末端形成的殘基末端激活了酶構(gòu)象。從結(jié)構(gòu)來(lái)看，EGFR ex20ins突變體與吉非替尼的親和力與野生型相似。這可能是攜帶EGFR ex20ins突變患者對(duì)一二代EGFR-TKIs不敏感的原因。[5]

20外顯子點(diǎn)突變

EGFR-TKIs對(duì)不同突變類(lèi)型的敏感性[7]

T790M點(diǎn)突變

盡管吉非替尼、阿法替尼治療NSCLC EGFR敏感突變陽(yáng)性NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)、生活質(zhì)量更高、客觀緩解率也更好，但總有治療過(guò)程（約6-12個(gè)月） 中均不可避免地會(huì)出現(xiàn)耐藥和腫瘤復(fù)發(fā)。其中 50%的獲得性耐藥與T790M突變有關(guān) 。 臨床試驗(yàn)已證實(shí)，二代不可逆性EGFR-TKIs 如阿法替尼、達(dá)克替尼對(duì)T790M突變患者的有效率不足10%，并不能克服其導(dǎo)致的一代TKIs耐藥。第三代EGFR-TKIs，包括奧希替尼、阿美替尼、艾維替尼等，主要針對(duì)的是TKIs治療后出現(xiàn)繼發(fā)T790M 耐藥突變的患者，目前研究主要集中在奧希替尼（AZD9291）并已獲得了可喜的戰(zhàn)果。

奧希替尼于2017年3月獲CFDA批準(zhǔn)用于EGFR-TKI治療后進(jìn)展、T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療。基于以下幾個(gè)研究 ， 奧希替尼是口服的不可逆性小分子EGFR TKIs， 選擇性作用于EGFR突變（包括繼發(fā)T790M突變）的NSCLC患者，而對(duì)野生型EGFR的NSCLC患者無(wú)效。在AURA系列研究證實(shí)奧希替尼對(duì)于TKIs繼發(fā)T790M耐藥突變的晚期NSCLC患者的臨床優(yōu)勢(shì)和安全性之后，最新的AURAⅢ研究將奧希替尼與含鉑雙藥化療進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，奧希替尼組患者中位無(wú)進(jìn)展生存期明顯得到延長(zhǎng)（10.1個(gè)月vs 4.4個(gè)月，P<0.001），總體緩解率也明顯更高（71%vs 31%，P<0.001），且相較于其他各代TKIs，奧希替尼透過(guò)血腦屏障的能力更強(qiáng)，因此對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效尤為突出。

近來(lái)有研究表明，繼發(fā)T790M突變的患者對(duì)TKIs的療效反應(yīng)與T790M/EGFR突變豐度的比值有明顯的相關(guān)性 ， 比值較高（≥0.4）的患者口服奧西替尼治療的預(yù)后更好（P=0.024）。

原發(fā)性T790M 耐藥突變較少見(jiàn)， 根據(jù)基因檢測(cè)技術(shù)不同，原發(fā)性T790M突變?cè)跓o(wú)治療經(jīng)過(guò)的晚期NSCLC 患者中發(fā)生率在1%-80%之間，且常與EGFR敏感突變同時(shí)出現(xiàn)。Hidaka 等的最新研究表明，不論原發(fā)還是繼發(fā)，T790M突變與EGFR敏感基因突變總是順位突變關(guān)系。與 繼發(fā)性T790M突變相比，原發(fā)T790M突變的患者對(duì)一代可逆性TKIs的療效反應(yīng)更差，生存期更短 。 目前關(guān)于T790M原發(fā)突變的研究不多。BELIEF研究曾表明，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變+/-的原發(fā)T790M突變的晚期NSCLC患者療效突出（中位PFS 16.0個(gè)月），但原發(fā)性EGFR T790M在臨床上仍是一種少見(jiàn)的情況， 目前仍缺乏針對(duì)這部分患者的有效靶向治療方案。

S768I點(diǎn)突變

S768I在EGFR突變的患者中發(fā)生率約為1.5%-3%。多與19del、G719X、E709X、L861X 等位點(diǎn)突變聯(lián)合出現(xiàn)。一直以來(lái)S768I單突變對(duì)一代TKIs敏感性的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議。早期研究中，S768I突變類(lèi)型的NSCLC患者對(duì)一代TKIs敏感性不一，經(jīng)TKIs治療后或PFS、OS延長(zhǎng)，或較早表現(xiàn)出疾病進(jìn)展。近來(lái)幾項(xiàng)臨床研究證明，S768I點(diǎn)突變同EGFR G719X、E709X 突變相似，亦對(duì)一代TKIs中度敏感，但敏感性不如經(jīng)典的19del和L858R突變；且研究亦證實(shí)與一代TKIs 相比，二代TKIs對(duì)S768I患者療效更具優(yōu)勢(shì)。提示我們對(duì)S768I突變的患者，臨床使用二代TKIs更能使患者生存獲益。但是眾所周知，二代TKIs較一、三代TKIs 毒副反應(yīng)更重，因此用藥時(shí)仍需結(jié)合患者病情綜合考慮。

C797S/G點(diǎn)突變

外顯子20C797S/G突變發(fā)生于T790M耐藥突變后6-17個(gè)月，為三代TKIs獲得性耐藥突變 。 C797S點(diǎn)突變是指發(fā)生在EGFR第797號(hào)顯子的胱氨酸/絲氨酸替換，可介導(dǎo)AZD9291、CO-1686、HM61713耐藥。

研究表明，EGFR繼發(fā)性C797S突變與T790M突變等位基因存在順式/反式兩種不同關(guān)系，并且與靶向藥的療效有明顯的相關(guān)性：T790M/C797S反式突變的患者對(duì)三代TKIs耐藥，但是對(duì)一、三代TKIs聯(lián)合用藥敏感；而T790M/C797S順式突變的患者對(duì)一、三代TKIs 單藥和聯(lián)合用藥均不敏感。但遺憾的是，目前針對(duì)敏感突變/T790M/C797S三聯(lián)突變的患者仍無(wú)有效的靶向藥物。

最新研究表明，ALK 抑制劑Brigatinib 識(shí)別并結(jié)合敏感突變/T790M/C797S三聯(lián)突變的ATP結(jié)合槽，進(jìn)而對(duì)下游信號(hào)通路及細(xì)胞生長(zhǎng)表現(xiàn)出明顯的抑制作用，而聯(lián)用抗EGFR 抗體（西妥昔單抗）可以使此抑制作用大大增強(qiáng)。因此， Brigatinib聯(lián)合抗EGFR抗體有望成為C797S繼發(fā)三代TKIs耐藥突變的晚期NSCLC 耐藥突變患者的有效治療方案。

其他三代TKIs耐藥突變位點(diǎn)包括（L171Q，L844V， M766Q ， L718Q， L792H/F/Y ， G796R/S/D/A/C ， L798I ， P794L ， G719A ， G724S ， S768I ）。

Q787Q突變

2018ASCO的一項(xiàng)研究調(diào)查了EGFR-TKI初治患者罕見(jiàn)外顯子20突變使用厄洛替尼的療效，回顧分析了86例未使用EGFR-TKIs的EGFR突變的NSCLC患者，通過(guò)PCR分析EGFR的外顯子18至21，并進(jìn)行直接測(cè)序法。其中3例男性患者（3.5％）有外顯子20突變。一線化療結(jié)束后，2例外顯子20，Q787Q突變患者在二線治療中對(duì)厄洛替尼治療有反應(yīng)。所呈現(xiàn)的兩例是第一次報(bào)道的EGFR外顯子20 Q787Q突變的肺腺癌。結(jié)果表明，這種 罕見(jiàn)的突變（Q787Q）是NSCLC中EGFR-TKIs敏感的EGFR突變。 新型EGFR突變的鑒定為可以使用TKI治療的新預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，并且是成功使用靶向治療所必需的。

其他少見(jiàn)點(diǎn)突變

回顧既往文獻(xiàn)研究，20外顯子上其他對(duì)一線TKIs 敏感的點(diǎn)突變尚有：V765A、H773L、V774A、V774M、R776H、L798F、L798H、Q812R、L814P，不敏感點(diǎn)突變尚有：A763V、S768R、S768N、P772R、C775Y、R776L、S784F、V786M、K806E等。

參考資料

[1]Yasuda H, Kobayashi S, Costa DB. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):e23-31. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70129-2.

[2]Riely GJ, Neal JW, Camidge DR, et al. Activity and Safety of Mobocertinib (TAK-788) in Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations from a Phase I/II Trial. Cancer Discov. 2021 Feb 25. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1598.

[3]Wang M, Yang JC, Mitchell PL, et al. Sunvozertinib, a selective EGFR inhibitor for previously treated non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations. Cancer Discov. 2022 Apr 11:candisc.1615.2021. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1615.

[4]Zhao S, Zhuang W, Han B, et al. Phase 1b trial of anti-EGFR antibody JMT101 and Osimertinib in EGFR exon 20 insertion-positive non-small-cell lung cancer. Nat Commun. 2023 Jun 12;14(1):3468. doi: 10.1038/s41467-023-39139-4.

[5]周文盛,張偉,韓寶惠.EGFR基因20外顯子插入突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌的研究及其進(jìn)展[J].中國(guó)肺癌雜志,2020,23(2):118-126.

[6]Fang W, Huang Y, Hong S,et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer. BMC Cancer. 2019 Jun 17;19(1):595. doi: 10.1186/s12885-019-5820-0.

[7]Costa DB. Kinase inhibitor-responsive genotypes in EGFR mutated lung adenocarcinomas: moving past common point mutations or indels into uncommon kinase domain duplications and rearrangements. Transl Lung Cancer Res. 2016 Jun;5(3):331-7. doi: 10.21037/tlcr.2016.06.04.

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