青海大學王春雨/張素蕾課題組Org. Lett封面文章：基于高溫亞胺催化構建手性4-醛基氫化咔唑骨架和MS-245類似物

1、背景介紹

手性4-醛基氫化咔唑骨架是Akuammiline家族生物堿及高選擇性5-HT6受體抑制劑MS-245類似物（IC50 = 1.5 nM）的核心骨架。理論上，該骨架可通過2-烯基吲哚與α,β-不飽和醛的不對稱催化環化反應高效構建；然而，迄今文獻報道的催化體系僅能得到手性3-醛基氫化咔唑衍生物，無法實現C4位醛基的區域選擇性引入。因此，發展精準合成手性4-醛基氫化咔唑骨架的不對稱合成策略，仍是該領域尚未解決的難題（圖1）。

本研究基于自主開發的高溫亞胺催化體系，通過在2-烯基吲哚的氮原子上引入強吸電子基團，顯著降低吲哚C3位的親核性，從而提升端烯作為親核反應位點的選擇性。然而該修飾亦導致分子整體反應活性下降，需較高溫度反應以克服升高的活化能壘。

圖1.含有4-醛基氫化咔唑骨架的代表性天然產物及活性分子

理論計算結果表明：前人工作中所采用的高活性2-烯基吲哚，其C3位親核性遠高于端烯，因而優先發生C3位的親核加成，最終構建手性3-醛基氫化咔唑骨架；而本工作所設計的低活性2-烯基吲哚底物中，C3位親核性被有效抑制，端烯的相對親核能力得以凸顯，實現反應區域選擇性的逆轉，從而為高選擇性構筑手性4-醛基氫化咔唑骨架提供了關鍵基礎（圖2）。

圖2.不同取代基的2-烯基吲哚分子中C3位與C2′位親核性差異的理論計算

2、文章概述：

在本研究建立的高溫亞胺催化體系下，上述低反應活性的2-烯基吲哚底物順利和α,β-不飽和醛發生形式[4+2]反應，以高收率和優異的立體選擇性獲得目標手性4-醛基氫化咔唑骨架產物。尤為值得注意的是，由于吲哚氮原子上引入強吸電子取代基，所得產物中形成了熱力學穩定的烯胺結構（圖3）。

圖3.合成4-醛基氫化咔唑的底物適用性研究

該結構不僅顯著拓展了氫化咔唑類化合物的官能團多樣性，更為Akuammiline家族生物堿的簡潔合成提供了關鍵的結構前體。傳統策略通常需在吲哚C3位構建季碳中心以抑制芳構化過程，而本方法無需引入季碳修飾，即可直接、高效地構建具有合成價值的烯胺結構。

基于上述方法學，我們開展了活性分子MS-245類似物（一種高選擇性5-HT6受體抑制劑，IC50 = 1.5 nM）的合成研究。在探索過程中發現：[4+2]環加成產物5a經芳構化得到的化合物5b極易發生外消旋化，導致目標手性分子的立體構型無法保持，因而難以實現MS-245類似物的不對稱合成。針對該挑戰，我們設計了一條規避早期芳構化的策略：利用具有烯胺結構的非芳構化中間體化合物5a，通過還原胺化反應構建C–N鍵，獲得關鍵中間體化合物5c；隨后在酸性條件下實現芳構化，最終以優異的對映選擇性成功制得MS-245類似物5d（圖4）。

圖4.手性MS-245類似物的合成

基于本研究發展的方法學，MS-245類似物的手性合成僅需三步轉化，為目前文獻報道中最簡潔的合成路徑；該路線全程不使用任何金屬試劑，操作安全、后處理簡便，具備良好的工業化應用潛力。此外，我們選取代表性產物4a和4m進一步進行還原胺化反應，均以高效率獲得相應手性MS-245類似物，證實本方法學所構建的氫化咔唑骨架化合物均可作為通用前體，高效、模塊化地接入藥物分子合成序列。該平臺性優勢顯著拓展了目標分子的結構多樣性，為系統開展MS-245類似物的藥理活性評價及構效關系（SAR）研究提供了堅實的物質基礎。

最后，我們通過密度泛函理論（DFT）計算對反應機理進行了系統研究（圖5），針對模型底物1a與巴豆醛的反應路徑，重點計算了關鍵C–C鍵形成步驟的過渡態結構與能量特征。結果表明，優勢反應路徑為：首先，底物1a的C2′位對二級胺催化劑和α,β-不飽和醛形成的亞胺中間體的β-碳進行親核進攻；隨后，原位生成的烯胺中間體對1a的C3位發生分子內環化，經能壘最低的過渡態TS3形成中間體FS1；該中間體經水解釋放出4-醛基氫化咔唑，并再生二級胺催化劑，完成催化循環。

圖5.反應機理的理論計算

4、總結：

青海大學國重實驗室王春雨和張素蕾兩名助理研究員基于原創的高溫亞胺催化，發展了手性4-醛基氫化咔唑骨架的高效合成，并實現了抗精神分裂候選藥物MS-245類似物迄今最短的合成路線。本研究獲青海大學兩級財政科研實力提升項目的資助。研究成果以“Highly Enantioselective Synthesis of Chiral Hydrocarbazole-4-Carbaldehyde Scaffolds and Constrained Analogue ofMS-245 via Iminium Catalysis at Elevated Temperatures”為題，于2026年4月13日在線發表于Organic Letters，并被選為封面文章。

5.論文詳情:

Sulei Zhang, Chunyu Wang*, Highly Enantioselective Synthesis of Chiral Hydrocarbazole-4-Carbaldehyde Scaffolds and Constrained Analogue of MS-245 via Iminium Catalysis at Elevated Temperatures，Organic Letters,2026, 28, 5121-5126.

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.6c00950

6. 作者簡介：

張素蕾：本科畢業于重慶大學，碩士畢業于北京工業大學胡利明教授課題組，博士畢業于北京大學楊震/陳家華老師課題組，博士后合作導師為清華大學化學系李必杰老師。2022年至今為青海大學省部共建三江源生態與高原農牧業國家重點實驗室助理研究員，主要研究方向為不對稱催化。

王春雨：本科畢業于重慶大學，博士畢業于清華大學祖連鎖老師課題組，2022年至今為青海大學省部共建三江源生態與高原農牧業國家重點實驗室助理研究員，主要研究方向為有機催化、天然產物全合成。