Cell Rep丨孟曉明聯(lián)合陳飛團(tuán)隊(duì)發(fā)文揭示RNA m5C修飾調(diào)控腎臟纖維化的新機(jī)制

慢性腎臟病（CKD）已成為全球重大公共衛(wèi)生問題。2025年5月， WHO 將其正式納入全球重點(diǎn)防控的非傳染性疾病。目前全球約8.5億人罹患CKD，嚴(yán)重威脅人類健康。腎臟炎癥與纖維化是CKD進(jìn)展的核心病理過程，也是連接多種損傷因素與疾病進(jìn)展的關(guān)鍵樞紐，二者相互促進(jìn)、互為因果。盡管這一病理過程已逐漸明晰，但其分子調(diào)控機(jī)制仍未闡明，臨床上更缺乏特異性防治藥物。因此，亟需尋找能夠快速、協(xié)同調(diào)控炎癥 /纖維化 基因群表達(dá)的上游機(jī)制，從而發(fā)現(xiàn)更具成藥性的抗炎抗纖維化新靶點(diǎn)。表觀遺傳修飾可在不改變DNA序列的前提下快速響應(yīng)損傷信號(hào)并調(diào)控基因表達(dá)。其中，RNA修飾（如m6A、m5C、m7G等）作為表觀調(diào)控的前沿領(lǐng)域，兼具快速響應(yīng)與可干預(yù)優(yōu)勢(shì)，有望成為連接損傷信號(hào)與細(xì)胞炎性表型轉(zhuǎn)換 及后續(xù)炎癥驅(qū)動(dòng)的纖維化 的理想靶點(diǎn)。

該團(tuán)隊(duì)近期研究發(fā)現(xiàn)，不同RNA修飾在腎小管上皮細(xì)胞的炎性損傷、修復(fù)障礙及后續(xù)炎癥驅(qū)動(dòng)的纖維化進(jìn)展各階段中分別發(fā)揮關(guān)鍵作用。在腎 臟炎癥 早期，腎小管上皮細(xì)胞 中 METTL3 介導(dǎo)的 m6A修飾 與 METTL1 介導(dǎo)的 m7G修飾啟動(dòng)上皮細(xì)胞內(nèi)炎癥開關(guān)，誘發(fā)腎小管上皮細(xì)胞自身的炎癥反應(yīng)和損傷（Sci Transl Med, 2022；Kidney Int, 2026） 。 腎小管上皮細(xì)胞不僅自身發(fā)生炎性轉(zhuǎn)化，還可通過旁分泌機(jī)制調(diào)控免疫細(xì)胞， 進(jìn)而 塑造腎臟炎癥微環(huán)境。 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)， 腎小管上皮細(xì)胞 中NAT10介導(dǎo)的 ac4C修飾直接調(diào)控CCL2和CXCL1等系列趨化因子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞 的 迅速浸潤(rùn)（PNAS, 2025） 。此外，NSUN7介導(dǎo)的m5C修飾激活SPARC表達(dá)并促進(jìn) HMGB1釋放，形成SPARC/HMGB1軸驅(qū)動(dòng)的持續(xù)性炎癥信號(hào)放大環(huán)路 （PNAS, 202 6 ） 。 而隨著炎癥進(jìn)展，巨噬細(xì)胞來源的METTL1可通過促進(jìn)代謝重編程，放大免疫細(xì)胞自身的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加劇炎癥的快速發(fā)展（Sci Immunol , 2025；Nat Rev Nephrol, 2025）。然而，在 慢性腎臟的不良修復(fù)階段 ，RNA修飾如何 影響纖維化進(jìn)程 ， 目前 仍缺乏系統(tǒng)的 研究 。

近日，安徽醫(yī)科大學(xué)孟曉明團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)陳飛團(tuán)隊(duì)在Cell Reports雜志在線發(fā)表了題為NSUN2-mediated GATM m5C methylation regulates creatine metabolism to drive mitochondrial fission and promote renal fibrosis的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，NSUN2介導(dǎo)的GATM mRNA m5C修飾調(diào)控肌酸代謝紊亂促進(jìn)線粒體裂變進(jìn)而加劇腎臟纖維化。

研究團(tuán)隊(duì)首先在CKD患者腎組織樣本及多種腎臟纖維化小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，RNA m5C修飾水平及甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN2的表達(dá)均顯著升高。相關(guān)性分析顯示，NSUN2表達(dá)水平與CKD患者的腎小球?yàn)V過率呈顯著負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了腎小管上皮細(xì)胞特異性NSUN2敲除小鼠模型，結(jié)果表明，敲除NSUN2可顯著減輕多種因素誘導(dǎo)的腎臟組織病理?yè)p傷及纖維化。在機(jī)制研究方面，團(tuán)隊(duì)聯(lián)合m5C-BS-seq與RNA-seq測(cè)序，系統(tǒng)篩選NSUN2調(diào)控的下游靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)甘氨酸脒基轉(zhuǎn)移酶（GATM）——肌酸合成過程中的限速酶——是NSUN2介導(dǎo)m5C修飾的關(guān)鍵靶基因。在RNA結(jié)合蛋白YBX1的參與下，NSUN2介導(dǎo)的GATM mRNA m5C修飾可增強(qiáng)其穩(wěn)定性。靶向氨基酸代謝組學(xué)分析顯示，在缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的腎臟纖維化組織中，肌酸含量顯著升高；而敲除NSUN2后，肌酸含量明顯下降。進(jìn)一步研究證實(shí)，GATM不僅作為肌酸合成的限速酶促進(jìn)肌酸生成，還能與線粒體裂變蛋白Drp1結(jié)合，共同驅(qū)動(dòng)線粒體裂變，從而加劇腎臟纖維化。最后，研究團(tuán)隊(duì)通過計(jì)算機(jī)輔助篩選，鑒定出化合物AK為一種新型NSUN2小分子抑制劑，提示靶向NSUN2的藥物干預(yù)策略具有明確的可行性。

該研究通過構(gòu)建腎小管上皮細(xì)胞NSUN2條件性敲除小鼠模型，系統(tǒng)揭示了腎小管上皮細(xì)胞中NSUN2介導(dǎo)的GATM mRNA m5C修飾在腎臟纖維化進(jìn)程中的核心調(diào)控功能；GATM作為肌酸合成的限速酶，通過雙重機(jī)制驅(qū)動(dòng)纖維化進(jìn)程：一方面促進(jìn)肌酸生成，另一方面與Drp1相互作用并誘導(dǎo)線粒體裂變。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)新型NSUN2小分子抑制劑在多種腎臟纖維化模型中均展現(xiàn)出優(yōu)異的抗纖維化活性與良好的安全性。該研究不僅為理解 “表觀遺傳修飾—代謝重編程—器官纖維化” 的級(jí)聯(lián)調(diào)控機(jī)制提供了全新視角，也為慢性腎臟病的靶向治療開辟了新的干預(yù)策略與潛在藥物靶點(diǎn)。

安徽醫(yī)科大學(xué)孟曉明教授、汪佳男副教授和復(fù)旦大學(xué)陳飛教授為本文共同通訊作者。安徽醫(yī)科大學(xué)博士研究生鎖孝國(guó)，碩士研究生張萌萌、朱旗和青年教師羅啟超為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117253

制版人：十一

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