Chin Med I 艾灸：重啟卵母細胞線粒體活力，強勢逆轉卵巢衰老進程（南京中醫藥大學沈梅紅/李泓曉/陸歌）

2026年4月10日，南京中醫藥大學針灸推拿學院/教育部針藥結合重點實驗室沈梅紅、李泓曉團隊，聯合中國中醫科學院針灸研究所陸歌團隊，在Chinese Medicine（中科院2區，IF=5.7）在線發表題為 “Moxibustion delays ovarian aging by regulating mitochondrial biogenesis and improving oocyte quality” 的研究論文。該刊官網顯示 2024 年影響因子為 5.7；該論文發表于 Chinese Medicine 第 21 卷第 115 篇。 研究聚焦艾灸延緩卵巢衰老這一核心問題，系統評估不同月齡小鼠卵巢功能變化，明確 10 月齡為艾灸干預的關鍵窗口，并揭示艾灸可能通過激活 PGC-1α/Nrf2 介導的線粒體生物發生，提升卵母細胞線粒體質量和發育潛能，從而改善卵巢功能與生育結局。

隨著延遲生育日益普遍，卵巢衰老和卵母細胞質量下降已成為限制女性生育力的關鍵瓶頸。輔助生殖技術雖然能在一定程度上幫助高齡女性獲得妊娠機會，但無法從根本上逆轉卵巢儲備下降和卵母細胞質量退化。線粒體作為卵母細胞能量供應和發育能力維持的核心細胞器，其數量不足、分布紊亂、膜電位降低、ROS 累積和 ATP 生成下降，均會直接削弱卵母細胞質量。該研究正是抓住了這一關鍵病理環節，將艾灸的生殖抗衰作用與線粒體生物發生機制聯系起來，為傳統療法干預卵巢衰老提供了更清晰的現代生物學解釋。

研究首先比較了 2、6、10 和 14 月齡雌性小鼠的卵巢功能。結果顯示，10 月齡小鼠已出現明顯的生殖衰老特征，包括 P16/P21 衰老標志物升高、動情周期紊亂、血清激素異常、各級卵泡數量減少、胚胎著床率下降和活胎數減少。14 月齡小鼠則衰退更為嚴重，甚至出現無胚胎著床的情況。這說明 10 月齡是小鼠卵巢功能由下降走向明顯衰退的關鍵節點，也為后續艾灸干預窗口的選擇提供了依據。

隨后，研究對不同月齡小鼠實施 21 天艾灸干預。結果表明，艾灸能夠降低卵巢組織中 P16 和 P21 的表達，改善動情周期紊亂，并調節 FSH、E2 和 AMH 等生殖激素水平。其中，10 月齡小鼠獲益最明顯：艾灸不僅增加了總卵泡數、初級卵泡和次級卵泡數量，還顯著提高胚胎著床率和活胎數量，降低著床后死亡率，并減少胚胎異常。這一結果說明，艾灸并不是在所有衰老階段都同樣有效；它更適合在卵巢功能尚未徹底衰竭、仍具有可塑性的階段介入。

在卵母細胞質量層面，10 月齡小鼠表現出典型的年齡相關損傷，包括紡錘體結構異常、染色體排列紊亂，以及 Gdf9、Bmp15、Ccnb1 等卵母細胞質量相關基因表達下降。艾灸干預后，紡錘體組裝得到改善，染色體排列更加穩定，上述關鍵基因表達也明顯回升。這提示艾灸改善生育結局的關鍵，不只是“增加卵泡”，更重要的是“提升卵母細胞質量”。

機制上，研究進一步發現，10 月齡小鼠卵母細胞線粒體熒光強度下降、分布不均、ROS 水平升高、線粒體膜電位和 ATP 含量降低，同時 mtDNA 拷貝數、Tfam 表達和完整線粒體數量減少。艾灸干預后，這些指標均得到改善，說明艾灸能夠增強衰老卵母細胞的線粒體數量和質量。

更關鍵的是，研究將機制鎖定在 PGC-1α/Nrf2 線粒體生物發生軸。PGC-1α 是線粒體生物發生的核心調控因子，可協同 Nrf2 等分子促進線粒體復制與功能恢復。研究顯示，艾灸能夠增強 PGC-1α 和 Nrf2 的表達及核周定位，并上調 Ppargc1a、Nfe2l2、Pparg、Nrf1、Esrra、Esrrb 等線粒體生物發生相關基因，其效果與 PGC-1α 激動劑丙戊酸鈉相似。相反，當使用 PGC-1α 拮抗劑 SR18292 后，艾灸對線粒體數量、線粒體功能和卵母細胞質量的改善作用被部分削弱。這個“激動劑模擬、抑制劑反證”的設計，使機制鏈條更有說服力。

總體來看，該研究提出了一個清晰的作用路徑：卵巢衰老導致卵母細胞線粒體生物發生減弱，進而引發線粒體數量不足、功能下降和卵母細胞質量受損；艾灸通過激活 PGC-1α/Nrf2 相關線粒體生物發生，增加功能性線粒體，降低氧化應激，提升 ATP 供應，最終改善卵母細胞質量和生育結局。

這篇研究的價值在于，它沒有停留在“艾灸能改善卵巢功能”的現象描述，而是進一步回答了“何時干預最有效”和“通過什么機制起效”兩個更關鍵的問題。尤其是將 10 月齡小鼠確定為艾灸干預卵巢衰老的優勢窗口，為后續臨床轉化提供了實驗參考。不過，研究仍基于動物模型，艾灸對人類卵巢衰老、卵母細胞質量和臨床妊娠結局的真實作用，還需要更嚴格的人群研究驗證。

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【摘要】

背景
當代社會延遲生育的趨勢日益明顯，使生育力保存成為一個重要問題，也推動了多種治療方案的探索。與此同時，艾灸作為一種可能支持生殖健康的非藥物療法，正受到越來越多關注。

方法
研究對 2 至 14 月齡小鼠進行卵巢功能檢測，以確定生殖衰老發生的年齡，并識別艾灸延緩衰老的最佳干預時機。隨后通過卵母細胞質量和線粒體功能評估，探討線粒體生物發生在卵巢衰老中的作用，以及艾灸干預后的潛在機制。

結果
10 月齡小鼠表現出與衰老相關的卵巢功能障礙。艾灸顯著提高了衰老小鼠的激素水平，增加了生長卵泡數量，改善了胚胎著床率和活胎率，并降低了胚胎死亡率。其中，10 月齡小鼠的改善最為明顯。這些有益作用可能與卵母細胞質量提升有關。關鍵的是，艾灸增加了線粒體數量，提高了線粒體質量，并影響了線粒體生物發生，其作用與過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α（PGC-1α）激動劑丙戊酸相當。此外，PGC-1α 抑制劑可部分削弱艾灸的有益作用。

結論
艾灸作為一種非藥物干預手段，可能減輕卵巢衰老，并作為延長人類生育力的有效治療策略。

關鍵詞
線粒體生物發生；卵巢衰老；卵母細胞；艾灸。

圖形摘要顯示：在衰老卵巢中，卵母細胞線粒體生物發生、線粒體功能、卵母細胞質量和受精能力下降，而卵巢衰老加重。艾灸干預后，衰老卵巢卵母細胞中的 PGC-1α/Nrf2 相關線粒體生物發生被激活，線粒體功能和卵母細胞質量改善，受精能力提高，卵巢衰老減輕。

01

研究背景及科學問題

在當代社會，延遲生育已成為一種普遍趨勢。年齡相關性卵巢衰老會導致不孕、流產以及不良新生兒結局發生率升高。維持高齡女性的生育能力已成為一個重要的社會問題。盡管輔助生殖技術在一定程度上滿足了延遲生育的需求，但它并不能解決年齡相關性卵巢衰老和卵母細胞質量下降這一根本問題，而這正是女性生殖衰老的主要原因。因此，早期干預以改善卵母細胞質量、延緩或阻止卵巢衰老進程，并保護女性的生殖內分泌功能和生育能力，對于維持身體健康和生殖健康尤為重要。

越來越多證據表明，線粒體功能障礙是卵母細胞質量下降的主要原因之一。卵母細胞的生長和成熟高度依賴線粒體功能。隨著年齡增長，卵母細胞中的線粒體會發生異常的形態和功能變化。與年輕個體相比，老齡小鼠卵母細胞中的線粒體數量減少且分布不均，還會出現紡錘體組裝缺陷和染色體排列異常；線粒體膜電位明顯降低；在電鏡下可觀察到線粒體腫脹或空泡化等異常形態。調節卵母細胞線粒體分布并增強線粒體活性，可顯著改善年齡相關的卵母細胞質量和生育力下降。

線粒體生物發生在線粒體功能調控中起核心作用。高齡女性卵母細胞中的線粒體 DNA 含量明顯低于年輕女性。此外，由于線粒體含量不足而導致的卵母細胞質量受損，可能過早誘導線粒體生物發生的代償性激活，進而導致胚胎發育失敗。在卵母細胞成熟過程中，激活線粒體生物發生以補償線粒體耗竭和能量不足，可挽救早期胚胎發育。因此，激活線粒體生物發生、增加線粒體數量，可能是治療線粒體功能障礙的重要策略。

近期證據表明，艾灸作為源于臨床實踐的傳統中醫治療方式，能夠延緩器官衰老并改善多種健康問題，尤其是卵巢功能下降。例如，艾灸可通過抑制細胞凋亡并上調抗氧化防御機制，改善自然衰老卵巢的功能。我們的前期研究發現，艾灸可通過減輕線粒體功能障礙，改善化療誘導的卵巢衰老。然而，艾灸改善線粒體功能并延緩卵巢衰老的確切機制仍不清楚。此外，艾灸干預的最佳時機是影響臨床療效的關鍵因素，但目前仍有待確定。為解決這些問題，本研究比較了 2、6、10 和 14 月齡小鼠的卵巢功能，以確定合適的干預窗口，并探討線粒體生物發生在艾灸改善卵巢功能中的潛在作用。

02

重要發現及亮點

10 月齡小鼠表現出與衰老相關的卵巢功能障礙（圖 1）

為評估年齡相關的卵巢變化，研究收集了 2 月齡、6 月齡、10 月齡和 14 月齡雌性小鼠的卵巢組織。細胞衰老標志物 P16 和 P21 的表達顯示，卵巢衰老特征隨年齡增長而逐漸增強（圖 1A、B）。

圖 1

10 月齡小鼠表現出與衰老相關的卵巢功能障礙。
A：2、6、10 和 14 月齡雌性小鼠卵巢組織中 P16 和 P21 的代表性免疫組化染色圖像（每組 n=6 只小鼠）。黑色箭頭表示 P16 和 P21 陽性細胞。比例尺 = 100 μm。
B：P16 和 P21 免疫組化染色的平均光密度（MOD）結果。
C：各組小鼠典型動情周期折線圖。
D：動情周期紊亂率（每組 n=10 只小鼠）。
E–G：采用 ELISA 檢測血清 FSH、E2 和 AMH 水平（每組 n=6 只小鼠）。
H：HE 染色顯示的卵泡分類代表性圖像。PrF：原始卵泡；PF：初級卵泡；SF：次級卵泡；AF：竇狀卵泡；AtF：閉鎖卵泡。
I–N：卵泡數量的定量分析（每組 n=10 只小鼠）。
O–R：配對交配實驗中的生殖表現（每組 n=8 只小鼠）。
**P<0.01，*P<0.05。

在動情周期方面，動情周期是卵巢功能的直接指標。2 月齡小鼠表現出規律的 4–5 天周期，并具有明確的四個階段：動情前期、動情期、動情后期和動情間期。6 月齡、10 月齡和 14 月齡小鼠則表現出不同程度的周期延長。值得注意的是，60% 的 10 月齡小鼠出現周期紊亂，表現為動情間期或動情前期/動情期延長；而 14 月齡小鼠則出現完全的周期紊亂，表現為持續動情間期或持續動情期（圖 1C、D）。

血清激素分析顯示，激素水平具有年齡依賴性變化。與 2 月齡組相比，6 月齡小鼠的 FSH 水平顯著升高，而 10 月齡和 14 月齡組的 FSH 水平則下降。血清 E2 水平隨年齡增長明顯降低。此外，與 2 月齡和 6 月齡組相比，10 月齡和 14 月齡小鼠的 AMH 濃度降低（圖 1E–G）。

對不同發育階段卵泡的評估顯示，隨著年齡增長，小鼠卵巢中的總卵泡、原始卵泡、初級卵泡、次級卵泡和竇狀卵泡數量均下降，尤其在 10 月齡和 14 月齡組更為明顯（圖 1H–M）。此外，與 6 月齡組相比，10 月齡和 14 月齡組的閉鎖卵泡數量明顯降低（圖 1N）。

生育力實驗結果進一步顯示，小鼠生育能力隨年齡增長而下降。隨著年齡增加，平均著床率和總著床位點數量均顯著下降，14 月齡組未見胚胎著床。同時，與 2 月齡組相比，6 月齡和 10 月齡組著床后死亡率明顯升高，E18.5 活胎數量相應減少（圖 1O–R）。

總體來看，10 月齡以后，雌性小鼠出現動情周期紊亂、血清激素譜異常和卵巢微結構改變，提示其生殖功能顯著下降。該表型與 35 歲女性觀察到的生殖衰老相似。因此，研究這一關鍵轉變時期的生物學事件，可能有助于揭示生殖衰老的分子機制。

艾灸改善 10 月齡小鼠的卵巢功能和生育結局（圖 2、圖 3）

為確定改善卵巢功能的最佳干預時期，研究分別在 2、6、10 和 14 月齡小鼠中進行了 21 天艾灸干預。艾灸后，10 月齡和 14 月齡小鼠 P16 陽性細胞的平均光密度明顯降低；6、10 和 14 月齡小鼠 P21 陽性細胞的平均光密度也明顯下降（圖 2A–C）。

艾灸改善 10 月齡小鼠的卵巢功能。
A、B：不同月齡對照組和艾灸組小鼠卵巢組織中 P16 和 P21 的免疫組化染色圖像（每組 n=6 只小鼠）。黑色箭頭表示 P16 和 P21 陽性細胞。比例尺 = 100 μm。
C：P16 和 P21 免疫組化染色的平均光密度（MOD）結果。
D：艾灸組小鼠典型動情周期折線圖。
E：動情周期紊亂率（每組 n=10 只小鼠）。
F–H：采用 ELISA 檢測血清 FSH、E2 和 AMH 水平（每組 n=6 只小鼠）。
I：HE 染色顯示的卵巢形態。i：初級卵泡；ii：次級卵泡；iii：竇狀卵泡；iv：閉鎖卵泡；CL：黃體。比例尺 = 500 μm。
J–M：卵泡數量的定量分析（每組 n=10 只小鼠）。
**P<0.01，*P<0.05。

與對照組相比，艾灸降低了動情周期紊亂的發生率。6 月齡小鼠的紊亂率由 20% 降至 10%，10 月齡小鼠由 60% 降至 30%，14 月齡小鼠由 100% 降至 80%（圖 2D、E）。

血清激素方面，6 月齡艾灸組 FSH 水平下降；而 10 月齡艾灸組 FSH 水平升高，同時 E2 和 AMH 濃度也增加（圖 2F–H）。

卵泡數量方面，10 月齡艾灸組和 14 月齡艾灸組的總卵泡數和初級卵泡數增加。具體而言，14 月齡艾灸組原始卵泡數增加，10 月齡艾灸組次級卵泡數增加（圖 2I–M）。

生育力實驗結果顯示，艾灸提高了 10 月齡小鼠的著床率和活胎數量，并降低了著床后死亡率（圖 3A–D）。值得注意的是，艾灸還減少了 10 月齡小鼠的胚胎異常，表現為 10 月齡艾灸組完全未見晚期胎死，并且胚胎吸收位點數量顯著減少（圖 3E、F）。

圖 3

艾灸改善 10 月齡雌性小鼠的生育結局。
A：著床數量。
B：著床位點率。
C：著床后死亡率升高情況。
D：活胎數量（–：中位數；箱體上緣：P75；箱體下緣：P25；+：均值）。
E：E18.5 胎鼠圖像。i：吸收胚；ii：早期胎死；iii：晚期胎死；iv：活胎。
F：異常胎鼠數量。
與對照組相比，**P<0.01；艾灸組之間比較，#<0.01；與同月齡對照組相比，△△P<0.01。

這些結果表明，艾灸在 10 月齡小鼠中獲益最明顯，能夠減輕與衰老相關的卵巢儲備和生育力下降。

艾灸改善年齡相關的卵母細胞質量下降（圖 4）

卵母細胞質量是限制女性生育力的關鍵因素。鑒于艾灸對 10 月齡小鼠具有顯著作用，研究進一步比較了 2 月齡、10 月齡和 10 月齡艾灸組小鼠的卵母細胞質量。

分析重點包括減數分裂紡錘體完整性、染色體排列情況，以及卵母細胞特異性因子 Gdf9、Bmp15 和紡錘體形成關鍵調控因子 Ccnb1 的表達水平。

免疫熒光定量結果顯示，2 月齡組卵母細胞具有對稱的梭形紡錘體、無中心體極，并且中期板排列整齊（圖 4A）。相比之下，10 月齡組卵母細胞出現紡錘體解體、形態不規則，以及高度凝縮染色體排列紊亂并偏離赤道板，提示發生年齡相關損傷。

圖 4

艾灸改善年齡相關的卵母細胞質量下降。
A：卵母細胞中的紡錘體組裝情況。
B–D：卵母細胞中 Gdf9、Bmp15 和 Ccnb1 mRNA 的相對表達水平。
**P<0.01，*P<0.05。

與這些缺陷一致，10 月齡卵母細胞中 Gdf9、Bmp15 和 Ccnb1 的表達水平顯著下調（圖 4B–D）。艾灸干預可恢復紡錘體組裝，并上調 Gdf9、Bmp15 和 Ccnb1 的 mRNA 表達，說明艾灸能夠改善年齡相關的卵母細胞質量下降。

艾灸促進 10 月齡小鼠卵母細胞中的線粒體質量提升（圖 5）

線粒體功能障礙是卵巢衰老的重要特征。研究使用 MitoTracker 標記線粒體，結果顯示，與 2 月齡對照組相比，10 月齡組卵母細胞中的線粒體熒光強度顯著降低。艾灸則提高了線粒體熒光強度，并促進線粒體分布更加均勻。

為探索線粒體 ROS 產生情況，研究使用線粒體超氧化物指示劑對線粒體進行共染色。結果顯示，艾灸降低了線粒體內 ROS 水平，從而提高了相關比值（圖 5A）。

圖 5

艾灸促進 10 月齡小鼠卵母細胞中的線粒體質量提升。
A：線粒體分布及 ROS 釋放情況（每組 n=3–6 只小鼠，每個點代表一個卵母細胞）。
B：線粒體膜電位檢測。
C：ATP 濃度。
D：Tfam mRNA 表達。
E：mtDNA 拷貝數。
F：透射電鏡下的線粒體形態。★：完整線粒體；☆：空泡化線粒體；△：啞鈴狀線粒體。比例尺 = 500 nm。
G–I：完整線粒體、異常線粒體和總線粒體數量。
J、K：完整線粒體和異常線粒體所占比例。
L：完整線粒體與異常線粒體的比值。
**P<0.01，*P<0.05。

艾灸治療還增強了線粒體膜電位和 ATP 水平（圖 5B、C）。此外，艾灸增加了 mtDNA 拷貝數和線粒體轉錄因子 A（Tfam）mRNA 表達，這兩者是線粒體數量的代表性指標（圖 5D、E）。

與上述結果一致，研究觀察到 10 月齡艾灸組的線粒體總數顯著增加；具體而言，完整線粒體的數量和比例均升高（圖 5F–L）。

艾灸通過 PGC-1α 激活線粒體生物發生并增加線粒體數量（圖 6）

PGC-1α 是線粒體生物發生過程中的關鍵調控因子，能夠激活多種重要線粒體轉錄因子，包括 Pparg、Esrra、Esrrb 和 Nrf1。它還可與 Nrf2 協同作用，并間接影響 mtDNA 復制。

在 10 月齡組中，PGC-1α 蛋白定位于細胞邊緣，而 Nrf2 分散于細胞質中，兩者熒光強度均較低。給予 PGC-1α 激動劑丙戊酸鈉后，PGC-1α 表現出向細胞核附近聚集的趨勢，甚至顯示進入細胞核的傾向，同時熒光強度顯著升高。類似地，Nrf2 顯示出明顯的核周強熒光定位，熒光強度也顯著增強（圖 6A）。

圖 6

艾灸通過 PGC-1α 激活線粒體生物發生并增加線粒體數量。
A：卵母細胞中 PGC-1α 和 Nrf2 的免疫熒光染色及相對熒光強度。
B–G：卵母細胞中 Ppargc1a（PGC-1α）、Nfe2l2（Nrf2）、Pparg（PPARγ）、Nrf1、Esrra（ERRα）和 Esrrb（ERRβ）mRNA 的相對表達水平。
H–J：完整線粒體、異常線粒體和總線粒體數量。
K、L：完整線粒體和異常線粒體所占比例。
M：完整線粒體與異常線粒體的比值。
N：透射電鏡下的線粒體形態。★：完整線粒體；☆：空泡化線粒體；△：啞鈴狀線粒體。比例尺 = 500 nm。
**P<0.01，*P<0.05。

值得注意的是，10 月齡艾灸組卵母細胞中 PGC-1α 和 Nrf2 的表達模式與 10 月齡丙戊酸鈉組相似。與此同時，其他與線粒體生物發生相關的胞質因子的轉錄水平也顯著上調（圖 6B–G）。透射電鏡下的線粒體計數進一步證實了這些發現，說明艾灸促進了線粒體生物發生（圖 6H–N）。

隨后，研究采用 PGC-1α 拮抗劑 SR18292 探討艾灸對卵母細胞線粒體生物發生的影響。10 月齡艾灸聯合 SR18292 組卵母細胞中，PGC-1α 和 Nrf2 蛋白的定位模式與 10 月齡組相似。與 10 月齡艾灸組相比，這兩種蛋白的熒光強度明顯降低（圖 6A）。同時，與 10 月齡艾灸組相比，10 月齡艾灸聯合 SR18292 組的完整線粒體數量和比例均下降（圖 6H、K）。

這些結果進一步支持以下觀點：艾灸可能通過 PGC-1α/Nrf2 通路激活線粒體生物發生，從而增加衰老卵母細胞中的線粒體數量。

艾灸激活的線粒體生物發生部分改善線粒體功能，并挽救高齡母體相關的卵母細胞質量下降（圖 7）

為進一步確定艾灸誘導的線粒體生物發生對卵母細胞的影響，研究檢測了線粒體功能和卵母細胞質量的變化。

通過激活線粒體生物發生，艾灸抑制了 ROS 產生，同時提高了線粒體膜電位和 ATP 含量（圖 7A、B、D）。因此，艾灸促進了紡錘體組裝，保證了染色體準確分離，并提高了 Gdf9、Bmp15 和 Ccnb1 的表達水平（圖 7C、E–G）。

圖 7

艾灸激活的線粒體生物發生部分改善線粒體功能，并挽救母體高齡相關的卵母細胞質量下降。
A：線粒體分布及 ROS 釋放情況。
B：線粒體膜電位檢測。
C：卵母細胞中的紡錘體組裝情況。
D：ATP 濃度。
E–G：卵母細胞中 Gdf9、Bmp15 和 Ccnb1 mRNA 的相對表達水平。
**P<0.01，*P<0.05。

【Citation】:Yin Y, Xu Y, Li Z, et al. Moxibustion delays ovarian aging by regulating mitochondrial biogenesis and improving oocyte quality.Chin Med.2026;21(1):115. Published 2026 Apr 10.

【貢獻】★★★★★

本研究表明，艾灸在 10 月齡雌性小鼠中對卵巢功能的增強作用最為明顯，其主要原因可能是卵母細胞質量得到改善。潛在問題可能涉及卵母細胞隨年齡增長而出現的線粒體生物發生減弱。艾灸可能通過增強線粒體生物發生，延長生殖衰老小鼠的生育能力。總體來看，艾灸在延長女性生殖壽命和拓展生殖選擇方面可能具有重要應用價值。

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