短命生物攜手自動化與AI，抗衰藥篩選提速100萬倍？

人口老齡化正在加速，但抗衰老藥物的研發卻難以望其項背。

目前，公開數據庫DrugAge僅收錄了1000多種衰老相關的營養保健品和藥物干預措施。而美國NCI的抗癌化合物庫就包含約14萬種分子，有公司的商業化抗腫瘤篩選庫規模也高達6.5萬種。相比之下，抗衰老領域的研發進展明顯滯后。

不是科學家不夠努力，而是篩選驗證的成本太高、周期太長。以小鼠為例，其單次壽命實驗動輒兩三年，盡管其作為金標準模型的價值無可替代，但低通量特性卻限制了大規模篩選。

因此，學界在繼續深耕小鼠等經典模型的同時，也積極探索其它提速路徑。有人在小鼠基礎上改造出幾個月就衰老的早衰模型[1]；有人則將樣本送上太空，借助微重力加速衰老并同步測試候選藥物[2]。

近期，由南方科技大學的呂宇軒、朱健康團隊，及中國電子科技大學的鮮波團隊等國內外多家機構共同完成的一篇綜述，系統梳理了另一條路徑：用天生短命的生物（線蟲、果蠅、非洲綠松石鳉魚）做天然快衰模型，搭建抗衰藥物篩選流水線[3]。

當這些短命生物遇上自動化成像和AI，這場跨界合作能跑多快？普通人離健康老去又近了多少？

線蟲：三周，從海量到候選

那就從跑得最快的生物說起。線蟲，壽命只有15-25天，通體透明，體內變化幾乎一覽無余。

圖注：線蟲顯微鏡照片。

線蟲在篩選中極具價值：夠快，夠便宜，還能模擬人類疾病。把Aβ或磷酸化Tau基因（與阿爾茨海默病相關）轉進線蟲，它就會出現疾病類似癥狀，已被用于篩選能清除蛋白聚集、延緩神經退行的候選化合物。

此外，線蟲的基因操作也很簡單：利用RNAi技術，給線蟲喂食攜帶特定RNA分子的細菌，就能精準關閉目標基因。想看哪個基因跟衰老有關，關掉它試試就知道了。整個流程在96孔板上批量操作，短則幾天就能出結果。

這些篩選也早已不是“純手搓”。自動化平臺如WormFarm（追蹤運動速度）、WorMotel（追蹤壽命和行為）能同時處理數百條蟲子，更高通量的系統如WormBot一次甚至可追蹤1800條；WormCNN（基于深度學習的圖像分析模型）還能根據蟲子的體態特征預測其生物學年齡。

圖注：線蟲超高通量篩選流程（自動化設備完成線蟲的分選、液體處理和成像，可同時監測運動能力、熒光信號和壽命等指標）。

當然，線蟲沒有心臟和適應性免疫，藥物代謝和哺乳動物差異很大。但這不妨礙它成為篩選流水線的第一站：超高通量初篩。用最快的速度，從海量化合物里撈出值得繼續的候選。

果蠅：快與像之間的“平衡大師”

線蟲是超高通量初篩的好手，但身體構造太簡單，無法評估藥物對復雜器官功能的作用，有些候選藥物會因此被漏掉。

果蠅恰好補齊這一短板，兩者配合，既能復核線蟲篩出的候選，也能獨立發現只在具備復雜器官系統的生物體內才會起效的化合物。果蠅壽命40-60天，有更復雜的中樞神經系統和心臟，是研究器官水平衰老的理想模型。

圖注：雌雄果蠅。

果蠅的特定遺傳工具，還能讓科學家在特定組織、特定時間點精準操控任意基因?；诖耍泄鹃_發了商業化平臺fly avatar（果蠅替身）：把腫瘤里的基因突變轉進果蠅體內，一次就能測試幾十種藥物組合。

遺傳工具提供了基因操控能力，自動化與AI則讓篩選效率產生了質的飛躍。在壽命檢測方面，DIAMonDS平臺通過定時掃描，單次能同時監測上千只果蠅的死亡時間，不再需要人工計數。

在行為分析上，Ethoscope可以實時追蹤果蠅的運動，判斷它睡沒睡、睡了多久。FlyVISTA能識別果蠅35個身體關鍵點（如頭部、腹部等），通過極其細微的動作來判斷它所處狀態[4]。這種微觀行為信號，傳統人工觀察很難系統量化。

圖注：果蠅高通量篩選示意圖（自動化系統可同時監測果蠅的活動軌跡、睡眠模式和壽命等指標）。

果蠅在線蟲的“快”和哺乳動物的“像”之間找到了平衡點，自動化與AI則讓這一優勢如虎添翼，篩選效率再上一個臺階。

鳉魚：當脊椎動物衰老被壓縮到幾個月

線蟲與果蠅是高效低成本模型，但作為無脊椎生物，無法研究適應性免疫如何老化、人類特有基因如何影響衰老等問題。

鳉魚正好能補上這一環，它是目前實驗室能繁育的最短壽脊椎動物，中位壽命4-6個月，擁有完整的脊椎動物生理結構、適應性免疫系統。

圖注：非洲綠松石鳉魚。

作為脊椎動物，鳉魚的生理構造和衰老調控機制與哺乳動物更貼近，其認知衰退、肌肉萎縮、免疫老化等衰老表現也和人類相似。研究者正嘗試用AI分析其分子數據，建立專屬衰老指標，未來篩藥甚至不用等鳉魚老死，憑指標變化就能判斷藥效。

圖注：鳉魚高通量篩選示意圖（用于中至高通量表型篩選，輸出運動和認知等性狀）。

當然，鳉魚的基因工具遠不如線蟲成熟（尚未建立遺傳疾病模型），飼養成本更高，但它是進入哺乳動物研究之前的一道“脊椎動物安檢門”。

AI如何升級抗衰藥篩選？

自動化與AI的深度融合，正在從多個層面整體升級抗衰藥篩選。

1.虛擬篩選：從“大海撈針”到精準鎖定

AI不止篩得快，如AgeXtend平臺可一次性篩選超10億種分子（傳統方法一次或最多測幾千種），更能精準縮小候選范圍、提高命中率。

另一項研究展示了ElixirSeeker（融合分子指紋的機器學習框架），它通過算法從海量數據中鎖定候選，再經線蟲驗證。結果，預測排名前6的化合物中，有4種（百里醌、重樓皂苷Ⅵ、美迪松、白花前胡素C）都真實延長了線蟲壽命[5]。

圖注：ElixirSeeker概覽。

2.自動表型分析：讓機器看懂衰老

這正是在前面講過的：AI自動追蹤線蟲爬行軌跡、判斷果蠅睡眠等等。它們不僅解放了人力，還能捕捉細微衰老信號，讓數據更客觀、更可重復，支撐大規模標準化篩選。

3.機制推理：AI開始追問“為什么”

這是最深層的應用。例如另一項研究中的ClockBase Agent系統，它利用40多種衰老時鐘分析了4萬多種干預措施，識別出超500種能顯著降低生物學年齡的候選，包括臨床老藥哇巴因。AI鎖定了它并推演其抗衰老潛力，后續小鼠實驗進一步驗證，哇巴因確實能改善老年小鼠的衰弱指數、心臟功能，并減輕神經炎癥[6]。

AI可以從觀測數據中提出可驗證的因果假設，不只找到誰能延壽，還可能解釋為什么延壽，大幅縮短從猜到試的距離。

圖注：AI整合多模態數據驅動抗衰老篩選（從成像、行為到生理指標，AI實現特征提取、衰老時鐘構建和機制推斷，貫穿候選藥物篩選全流程）。

結語

短壽命生物遇上自動化與AI，篩選速度確實提升了多個數量級。線蟲初篩、果蠅驗證、鳉魚把關，每一步都在增加可信度，同時控制時間成本?？萍紕t貫穿始終，讓每一關都跑得更快。當然，各自的局限與轉化鴻溝等瓶頸，依然橫在面前。

還有一點必須追問：我們到底在加速篩選什么？目前大多數篩選用“壽命”做終點，但人類真正想要的是健康壽命。一個能讓線蟲延壽20%卻全程癱瘓的藥，和一個能讓其健康活動到最后的藥，哪個更值得往下走？答案不言自明，但現有體系對后者的評估還很粗糙。

篩得快是手段，篩得準、篩得貼近人類健康需求才是目的。未來最迫切的，或是把“活得好”變成可測量指標，納入篩選流程，讓候選物更有可能真正造福于人。

說到底，最快的模型與最聰明的算法“強強聯手”，效率被重新定義，每一次提升都在拉近我們與健康老去的距離。而篩出來的候選，最終都得直面同個問題：是否真的對人類有效？

本綜述受時光派科研資助計劃支持。第二期資助計劃現已啟動征集，詳情見https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg5MDU0NTQ4NA==&mid=2247624979&idx=1&sn=ec91ebca4e895715a4009644a5087e6d&scene=21#wechat_redirect

[本文的名稱是《High-Throughput Screening for Ageing and Age-Related Disease Drug Discovery: Advances and Challenges》，發表于《Ageing Research Reviews》期刊，通訊作者是南方科技大學的朱健康和呂宇軒，中國電子科技大學的鮮波。第一作者是南方科技大學的吉興坤、雷家俊和中國電子科技大學的潘彥。本研究資助來源:南方科技大學、廣東省科技計劃（2024B1111130001）和深圳市科技計劃（KJZD20240903102703005）、TimePie長壽研究資助計劃等。]

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參考文獻