莊小威最新Cell論文：繪制出首個(gè)“嗅覺地圖”

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

嗅覺線索的探測對(duì)于識(shí)別食物、捕食者以及社交互動(dòng)至關(guān)重要。例如，狗狗能通過聞嗅來識(shí)別朋友和敵人，老鼠能通過氣味判斷同伴的情緒狀態(tài)，這一切都源于嗅覺系統(tǒng)精妙的空間編碼機(jī)制。

2026 年 4 月 28 日，哈佛大學(xué)莊小威教授等在Cell期刊發(fā)表了題為：Spatial organization and detection of social odors in mouse primary olfactory system 的研究論文。

該研究利用MERFISH這種空間分辨率極高的轉(zhuǎn)錄組成像技術(shù)，在單細(xì)胞水平上全景式地繪制了小鼠主嗅覺上皮（MOE）和嗅球（OB）中嗅覺受體（OR）的表達(dá)圖譜，實(shí)現(xiàn)了對(duì)嗅覺受體基因庫表達(dá)的全面量化，并發(fā)現(xiàn) MOE 中沿兩個(gè)軸（中央至外周和頂端至基底）存在感覺神經(jīng)元分布的典型梯度。

這項(xiàng)研究不僅是一張?jiān)敱M的“嗅覺系統(tǒng)分子地圖”，更重要的是，它揭示了這張地圖的繪制規(guī)則——從鼻腔上皮到大腦嗅球，存在著嚴(yán)格且可預(yù)測的空間拓?fù)渫渡潢P(guān)系，這種關(guān)系構(gòu)成了嗅覺編碼的物理基礎(chǔ)，是理解嗅覺感知如何從分子事件轉(zhuǎn)化為行為反應(yīng)的關(guān)鍵一環(huán)。

技術(shù)突破：給每個(gè)嗅覺神經(jīng)元“上戶口”

要理解這項(xiàng)研究，首先要了解MERFISH（multiplexed error-robust fluorescent in situ hybridization）技術(shù)。這是一種單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組成像方法，能夠在組織內(nèi)對(duì)數(shù)千個(gè)基因進(jìn)行精確定位和定量。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行了兩項(xiàng)關(guān)鍵改進(jìn)：針對(duì)嗅覺受體基因高度相似的編碼序列，他們?cè)O(shè)計(jì)了針對(duì)非翻譯區(qū)的探針；同時(shí)采用分裂探針和多重分支 DNA 擴(kuò)增技術(shù)，大大提高了檢測靈敏度。

通過這項(xiàng)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) 13 只小鼠的嗅覺上皮進(jìn)行了全面成像，涵蓋了約 1100 個(gè)嗅覺受體（OR）和 10 個(gè)痕量胺相關(guān)受體（TAAR）受體，構(gòu)建了迄今為止最完整的嗅覺受體表達(dá)圖譜。

兩大發(fā)現(xiàn)：嗅覺系統(tǒng)的“經(jīng)緯度”坐標(biāo)

發(fā)現(xiàn)一：嗅覺上皮中的“環(huán)狀”組織結(jié)構(gòu)

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，嗅覺感覺神經(jīng)元在嗅覺上皮中并非隨機(jī)分布，而是形成了高度有序的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這些神經(jīng)元從嗅覺上皮的中心向外周呈連續(xù)梯度分布，就像樹木的年輪一樣層層展開。更令人驚訝的是，這種環(huán)狀分布是連續(xù)的，難以劃分明確的區(qū)域邊界。只有少數(shù)被稱為“非典型區(qū)”的受體群脫離了這種連續(xù)分布模式，局限在嗅覺上皮的特定中間區(qū)域。

發(fā)現(xiàn)二：從嗅覺上皮到嗅球的“鏡像映射”

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)追蹤這些神經(jīng)元如何投射到嗅球時(shí)，發(fā)現(xiàn)了更加精妙的對(duì)應(yīng)關(guān)系——

• 嗅覺上皮中的中央-外周梯度對(duì)應(yīng)嗅球中的背腹軸（從上到下）；

• 嗅覺上皮中的頂端-基底梯度（從內(nèi)到外）對(duì)應(yīng)嗅球中的前后軸（從前到后）。

簡單來說，嗅覺上皮中的“地理位置”信息被精確地傳遞到了嗅球中，形成了類似地圖投影的對(duì)應(yīng)關(guān)系。這種映射在左右半球之間呈現(xiàn)驚人的鏡像對(duì)稱性，投影位置的平均誤差僅約 250 微米，相當(dāng)于 3 個(gè)腎小球直徑的距離。

功能意義：不同氣味的“分區(qū)處理”

這項(xiàng)研究最引人注目的發(fā)現(xiàn)是社交氣味和捕食者氣味激活了不同空間區(qū)域的嗅覺感覺神經(jīng)元。

通過將 MERFISH 與單分子熒光原位雜交技術(shù)結(jié)合，研究團(tuán)隊(duì)檢測了神經(jīng)元活動(dòng)標(biāo)記物 Egr1 的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)不同生理相關(guān)氣味（例如社交氣味和捕食者氣味）會(huì)激活嗅覺上皮和嗅球中不同的空間區(qū)域。

這意味著，嗅覺系統(tǒng)不僅能夠檢測氣味的存在，還能通過空間編碼來區(qū)分氣味的類型和意義。社交氣味可能激活一套特定的神經(jīng)元群，而捕食者氣味則激活另一套，這種“分區(qū)處理”機(jī)制可能是動(dòng)物快速識(shí)別環(huán)境威脅和社交機(jī)會(huì)的基礎(chǔ)。

機(jī)制探索：基因與空間的關(guān)聯(lián)

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了這種空間組織的潛在機(jī)制：

1、基因組位置的影響：位于相近基因組位置的嗅覺受體傾向于在嗅覺上皮的同一環(huán)狀區(qū)域表達(dá)；

2、序列相似性的作用：序列相似的嗅覺受體在空間分布上更接近；

3、增強(qiáng)子的調(diào)控：靠近已知增強(qiáng)子的嗅覺受體由更多數(shù)量的嗅覺感覺神經(jīng)元表達(dá)；

這些發(fā)現(xiàn)支持了一個(gè)模型：具有相似序列的嗅覺受體基因和/或共享鄰近調(diào)控序列，使得這些受體能夠在空間上被共同調(diào)控。

科學(xué)意義與未來展望

這項(xiàng)研究的意義不僅在于揭示了嗅覺系統(tǒng)的空間組織原理，更在于：

1、提供了完整的分子圖譜：首次構(gòu)建了近乎完整的嗅覺受體在嗅覺上皮和嗅球中的表達(dá)圖譜；

2、連接了結(jié)構(gòu)與功能：將嗅覺受體的空間分布與其功能特性（如對(duì)社會(huì)性氣味的響應(yīng)）聯(lián)系起來；

3、為神經(jīng)環(huán)路研究奠定基礎(chǔ)：為理解嗅覺信息如何在大腦中進(jìn)一步處理提供了空間框架

未來，這一研究框架可以擴(kuò)展到更多物種，甚至人類嗅覺系統(tǒng)的研究。同時(shí)，進(jìn)一步繪制轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)和增強(qiáng)子-啟動(dòng)子相互作用的圖譜，將有助于建立嗅覺受體空間調(diào)控的完整模型。

總的來說，這項(xiàng)研究讓我們對(duì)嗅覺系統(tǒng)有了全新的認(rèn)識(shí)：它不僅僅是一個(gè)簡單的氣味檢測器，而是一個(gè)高度組織化的空間編碼系統(tǒng)。就像城市中的不同區(qū)域承擔(dān)不同功能一樣，嗅覺系統(tǒng)中的不同“區(qū)域”專門處理不同類型的氣味信息。這種精密的“地理編碼”機(jī)制，可能是動(dòng)物在復(fù)雜環(huán)境中快速做出生存決策的關(guān)鍵。從尋找食物、識(shí)別天敵到社交互動(dòng)，嗅覺系統(tǒng)的空間組織為這些行為提供了神經(jīng)基礎(chǔ)。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，我們或許能夠更深入地理解人類嗅覺的奧秘，甚至開發(fā)出基于嗅覺原理的新一代人工智能感知系統(tǒng)。這項(xiàng)研究不僅增進(jìn)了我們對(duì)大腦如何感知世界的理解，也為未來的神經(jīng)科學(xué)研究和應(yīng)用開辟了新的方向。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00389-2