Cell?|?地域差異背景下微生物組對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤免疫治療復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

撰文|雪月

黑色素瘤是免疫治療獲益最顯著的腫瘤之一。隨著 PD-1 和 CTLA-4 抑制劑被應(yīng)用于輔助治療階段，已切除的高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)得到了一定程度控制。然而，臨床療效并不一致，仍有大約 25% 到 40% 的患者在治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，尋找能夠在治療前預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物，對(duì)于患者分層和優(yōu)化治療策略具有重要意義。既往多項(xiàng)研究提示，腸道微生物組可能影響晚期黑色素瘤患者對(duì)免疫治療的應(yīng)答，但不同研究中報(bào)道的關(guān)鍵菌群并不一致。

近日， 來自紐約大學(xué)的Jiyoung Ahn團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表題為Gut microbiome is associated with recurrence-free survival in patients with resected high-risk melanoma receiving adjuvant immune checkpoint blockade的文章。 研究 表明，已切除高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者在接受輔助性免疫檢查點(diǎn)阻斷治療前的腸道微生物組與術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而這種預(yù)測(cè)價(jià)值具有地區(qū)依賴性，但在整體腸道微生物組背景相似的人群中可以實(shí)現(xiàn)較強(qiáng)的跨地區(qū)泛化。

本研究依托 III 期臨床試驗(yàn) CheckMate 915 。研究共納入 674 例已切除的高風(fēng)險(xiǎn) IIIB–IIID 或 IV 期黑色素瘤患者，所有患者在接受輔助性免疫治療前均提供了糞便樣本。患者分別接受 nivolumab 聯(lián)合 ipilimumab ，或 nivolumab 單藥治療。研究對(duì)象來自北美、澳大利亞、西歐、東歐以及其他地區(qū)，從而具備分析地理差異的條件。作者首先對(duì)基線糞便樣本進(jìn)行 shotgun metagenomic sequencing ，以獲得較高分辨率的菌群組成信息；同時(shí)，在約一半患者中于治療后第 7 周和第 29 周再次采樣，用于評(píng)估治療過程中腸道微生物組的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性。統(tǒng)計(jì)學(xué)上，作者采用 Jensen-Shannon divergence 衡量群落間差異，用 PERMANOVA 分析整體菌群結(jié)構(gòu)與臨床變量的關(guān)系，再通過 ANCOM-BC 識(shí)別與復(fù)發(fā)相關(guān)的具體菌種，并結(jié)合隨機(jī)效應(yīng) meta-analysis 評(píng)估其跨地區(qū)一致性。

研究結(jié)果首先表明，地理區(qū)域是影響腸道微生物組組成的最主要因素，其影響強(qiáng)于年齡、性別、分期等臨床變量。若將全部患者合并分析，則整體菌群結(jié)構(gòu)與腫瘤復(fù)發(fā)并無顯著關(guān)系；但在分地區(qū)分析后，這種關(guān)聯(lián)開始顯現(xiàn)。北美、西歐以及其他地區(qū)的患者中，腸道微生物組 β 多樣性與復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，而澳大利亞和東歐則未見明確關(guān)聯(lián)。這一結(jié)果提示，地區(qū)差異會(huì)顯著影響菌群與預(yù)后的關(guān)系，如果不考慮地域背景，真實(shí)的生物學(xué)信號(hào)可能被稀釋。

在具體菌群層面，作者在北美人群中鑒定出 9 個(gè)與復(fù)發(fā)相關(guān)的細(xì)菌標(biāo)志物，包括 Eubacterium 、 Ruminococcus 、 Firmicutes 和 Clostridium 相關(guān)菌株；在西歐發(fā)現(xiàn)了 Bariatricus massiliensis 和 Blautia schinkii ；在東歐發(fā)現(xiàn)了 Lawsonia intracellularis ；在其他地區(qū)發(fā)現(xiàn)了一種 Clostridiales 相關(guān)細(xì)菌。進(jìn)一步的跨地區(qū) meta-analysis 顯示，部分菌種在總體上仍與復(fù)發(fā)相關(guān)，但同時(shí)存在非常顯著的地區(qū)異質(zhì)性。尤其是在剔除原始發(fā)現(xiàn)地區(qū)后，只有少數(shù)菌種仍能保持相同方向的顯著關(guān)聯(lián)。這說明，某些菌并不是在所有人群中都具有相同的預(yù)測(cè)價(jià)值，它們的作用高度依賴于宿主所處的整體腸道微生態(tài)背景。

為了進(jìn)一步解釋這種現(xiàn)象，作者提出了本文最有創(chuàng)新性的分析思路，即 “ 基于腸道微生物組相似性的跨地區(qū)匹配 ” 。作者以某一區(qū)域作為發(fā)現(xiàn)隊(duì)列，再從其他地區(qū)中選擇那些整體菌群組成與發(fā)現(xiàn)隊(duì)列足夠相似的患者作為驗(yàn)證隊(duì)列。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)驗(yàn)證對(duì)象與發(fā)現(xiàn)對(duì)象之間的微生物組差異較小，也就是 JSD 值較低時(shí)，復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)效果明顯增強(qiáng)。在 JSD ≤ 0.11 的嚴(yán)格匹配條件下，不同地區(qū)間的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè) AUC 可達(dá)到 0.78 至 0.94 ；而隨著匹配閾值放寬，預(yù)測(cè)性能則逐漸下降。這說明菌群標(biāo)志物并非完全不能跨地區(qū)應(yīng)用，而是必須在 “ 整體微生物組背景相似 ” 的前提下才具有較好的泛化能力。這一結(jié)果不僅解釋了以往研究之間難以重復(fù)的原因，也為今后建立臨床可用的微生物組預(yù)測(cè)模型提供了方法學(xué)啟發(fā)。

在機(jī)制層面，作者進(jìn)一步分析了與復(fù)發(fā)相關(guān)菌群對(duì)應(yīng)的功能通路，發(fā)現(xiàn)多種相關(guān)通路集中于代謝功能，尤其是碳水化合物代謝通路。在北美隊(duì)列中，部分糖代謝相關(guān)通路與較低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。結(jié)合既往高纖維飲食可改善黑色素瘤免疫治療應(yīng)答的研究，作者推測(cè)某些關(guān)鍵菌群可能通過調(diào)控糖代謝、能量利用及相關(guān)免疫微環(huán)境，從而影響免疫治療效果。這意味著腸道微生物組不僅僅是伴隨性標(biāo)志物，還有可能參與了療效決定的生物學(xué)過程。

最后作者還分析了治療過程中腸道微生物組的時(shí)間穩(wěn)定性。對(duì)于 301 名具有縱向樣本的患者，研究發(fā)現(xiàn)同一患者在基線、第 7 周和第 29 周之間的菌群組成總體保持穩(wěn)定，且這種穩(wěn)定性在聯(lián)合治療組和單藥組中均存在。進(jìn)一步分析表明，若某些菌群在基線與復(fù)發(fā)相關(guān)，那么在后續(xù)時(shí)間點(diǎn)這種關(guān)聯(lián)方向也基本一致。這一發(fā)現(xiàn)提示，輔助性免疫治療本身并不會(huì)在短期內(nèi)顯著改變腸道微生物組，因此治療前菌群狀態(tài)可能足以作為較穩(wěn)定的預(yù)后信息來源。

本文證明了治療前腸道微生物組與高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤患者接受輔助性免疫檢查點(diǎn)阻斷治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。這種關(guān)聯(lián)并非完全普適，而是受到地理區(qū)域和整體微生物組背景的顯著影響；只有在腸道微生物組組成相近的人群中，菌群標(biāo)志物才表現(xiàn)出較好的跨地區(qū)預(yù)測(cè)能力。腸道微生物組在治療過程中總體保持穩(wěn)定，提示其具有作為基線預(yù)后生物標(biāo)志物的潛力。該研究為利用腸道微生物組指導(dǎo)黑色素瘤輔助免疫治療的精準(zhǔn)分層提供了重要依據(jù)，也為未來構(gòu)建更具臨床可轉(zhuǎn)化性的微生物組預(yù)測(cè)模型奠定了基礎(chǔ) 。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.041

制版人： 十一

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