蘭州大學(xué)，發(fā)Science！

來源：Science、蘭州大學(xué) 等

編輯整理 ：雙一流高教

蘭州大學(xué)與加拿大麥吉爾大學(xué)聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)在有機(jī)合成領(lǐng)域取得重要突破。該團(tuán)隊(duì)發(fā)展了一種基于色胺衍生物的分子內(nèi)光化學(xué)串聯(lián)策略，成功實(shí)現(xiàn)了吲哚C2位碳原子的精準(zhǔn)單碳置換與同步官能團(tuán)化。國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）于2026年4月30日發(fā)表了這一重要研究成果，標(biāo)志著我國在骨架編輯這一前沿領(lǐng)域邁出了關(guān)鍵一步。

論文題目為《Precision indole skeletal editing for single-carbon replacement》，通訊作者為蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院、功能有機(jī)分子化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曾會(huì)應(yīng)教授和加拿大麥吉爾大學(xué)李朝軍院士，第一作者為張鈴博士。

藥物分子的核心骨架能否像做手術(shù)一樣實(shí)現(xiàn)原子級(jí)別的精準(zhǔn)置換？中國和加拿大科研人員聯(lián)手給出肯定答案。蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院、天然產(chǎn)物化學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曾會(huì)應(yīng)教授團(tuán)隊(duì)與加拿大麥吉爾大學(xué)李朝軍院士團(tuán)隊(duì)合作，成功開發(fā)出一種能夠精準(zhǔn)替換吲哚分子中單個(gè)碳原子的“骨架編輯”新方法，為創(chuàng)新藥物研發(fā)和復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成提供了全新路徑。

吲哚是一類廣泛存在于天然產(chǎn)物和臨床藥物中的化學(xué)結(jié)構(gòu)單元。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已有超過70種含有吲哚骨架的藥物獲批上市，涵蓋抗腫瘤、抗抑郁、抗病毒等多個(gè)治療領(lǐng)域。對(duì)吲哚結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，就像給化學(xué)分子“做手術(shù)”，能夠改變其生物活性和化學(xué)性質(zhì)，使其具備不同功能。然而，傳統(tǒng)的改造方法多屬于“外圍修飾”，類似于在房子外墻開門窗、貼墻紙，難以觸及分子核心。真正對(duì)吲哚骨架本身進(jìn)行“換骨”式操作，需要極其嚴(yán)苛的條件和精密的流程，一直是合成化學(xué)領(lǐng)域的難題。

吲哚分子骨架編輯

此次研究的突破，在于曾會(huì)應(yīng)團(tuán)隊(duì)提出了一種大膽的新思路：利用色胺分子自帶的乙胺側(cè)鏈作為“分子機(jī)械臂”，引導(dǎo)一系列分子內(nèi)反應(yīng)，將吲哚環(huán)中一個(gè)碳原子精準(zhǔn)置換，同時(shí)在同一位置引入新的官能團(tuán)。曾會(huì)應(yīng)將這一過程比喻為“替換掉房子的房梁和墻壁，同時(shí)還在墻外新建一個(gè)陽臺(tái)”。與過去依賴高活性卡賓或氮烯中間體的策略不同，該方法通過溫和的光化學(xué)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，避免了強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或過渡金屬催化劑，在提高安全性的同時(shí)，產(chǎn)率也從最初的30%左右提升至90%以上。

該成果的起點(diǎn)，源于六年前的一次“意外發(fā)現(xiàn)”。2020年，團(tuán)隊(duì)成員雒珍在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)偶然得到了一種意料之外的化學(xué)產(chǎn)物，當(dāng)時(shí)產(chǎn)率偏低且機(jī)理不明。曾會(huì)應(yīng)敏銳地意識(shí)到其中蘊(yùn)含的重要價(jià)值，隨即組建團(tuán)隊(duì)深入探索。此后，博士研究生張鈴等人接力投入研究。在長達(dá)數(shù)年的時(shí)間里，團(tuán)隊(duì)嘗試了多種實(shí)驗(yàn)方案均未見效。曾會(huì)應(yīng)判斷光照波長可能是關(guān)鍵變量，但受設(shè)備限制研究一度停滯。面對(duì)長期無進(jìn)展的壓力，團(tuán)隊(duì)始終沒有放棄，最終在波長280納米的光照條件下取得突破，將產(chǎn)率大幅提高。

產(chǎn)率問題解決后，團(tuán)隊(duì)又通過中間體捕捉、同位素標(biāo)記以及博士生郎亞韜完成的計(jì)算機(jī)密度泛函理論計(jì)算，系統(tǒng)揭示了反應(yīng)背后的完整機(jī)理：從光環(huán)加成、開環(huán)、脫羰到再芳香化，每一步都得到實(shí)驗(yàn)和理論的雙重驗(yàn)證。從2020年的偶然發(fā)現(xiàn)到2026年在《科學(xué)》發(fā)表論文，團(tuán)隊(duì)圍繞這一方向持續(xù)攻關(guān)六年，體現(xiàn)了基礎(chǔ)研究需要的耐心與韌性。

值得關(guān)注的是，該方法不僅在實(shí)驗(yàn)室條件下表現(xiàn)優(yōu)異，還展現(xiàn)出強(qiáng)大的應(yīng)用潛力。研究團(tuán)隊(duì)利用新的吲哚骨架編輯策略，僅用四個(gè)化學(xué)步驟便完成了單萜吲哚生物堿——白雀胺（Quebrachamine）的全合成。而此前國際上報(bào)道的最短合成路線需要九個(gè)步驟。曾會(huì)應(yīng)表示，這說明該方法已經(jīng)具備進(jìn)入復(fù)雜分子合成體系、重塑路線設(shè)計(jì)邏輯的能力。“目前我們已經(jīng)對(duì)吲哚骨架編輯方法和該天然產(chǎn)物全合成申請(qǐng)了中國專利保護(hù)。”此外，該技術(shù)還可用于天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造——一些自然界存在的有機(jī)分子雖能治療特定疾病，但因毒性過大無法直接藥用，通過該方法有望在保留藥效的同時(shí)消除毒副作用。

曾會(huì)應(yīng)指導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行光化學(xué)誘導(dǎo)的吲哚骨架編輯實(shí)驗(yàn)

此次合作方、加拿大麥吉爾大學(xué)李朝軍院士是國際綠色化學(xué)領(lǐng)域的著名學(xué)者，加拿大皇家科學(xué)院院士、發(fā)展中國家科學(xué)院院士。曾會(huì)應(yīng)教授是教育部青年“長江學(xué)者”，長期致力于綠色光化學(xué)合成研究。兩位學(xué)者的合作，體現(xiàn)了基礎(chǔ)研究與前沿方法的深度融合。該研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金以及加拿大自然科學(xué)與工程研究理事會(huì)資助。蘭州大學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一完成單位。今年正值蘭州大學(xué)化學(xué)學(xué)科創(chuàng)建80周年暨天然產(chǎn)物化學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成立40周年，該成果的發(fā)表為校慶獻(xiàn)上了一份厚重的學(xué)術(shù)賀禮。（完）