Nature顛覆性發(fā)現(xiàn)：雄激素竟能抑制腦腫瘤

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）在內(nèi)的許多癌癥，男性發(fā)病率更高，且男性患者的預(yù)后更差。造成這種性別差異背后的機(jī)制，目前尚不清楚，但可能涉及部分由雄激素等性激素驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)。這些激素被認(rèn)為會(huì)抑制 T 細(xì)胞抗腫瘤免疫，從而促進(jìn)癌癥進(jìn)展。

202 6 年 5 月 6 日，克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心、邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院、轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Androgen loss accelerates brain tumour growth via HPA axis activation 的研究論文。

該研究顛覆性發(fā)現(xiàn)，雄激素實(shí)際上發(fā)揮著抑制腦腫瘤的作用， 雄激素（例如睪酮）的缺失會(huì)通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺（ Hypothalamus-Pituitary-Adrenal，HPA ） 信號(hào)軸的過(guò)度激活，促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的生長(zhǎng)。

在非生殖器官（例如膀胱、結(jié)直腸系統(tǒng)、肺、皮膚和大腦）中，癌癥的性別差異早已為人所知。實(shí)際上，近期的研究已開始揭示這些差異背后的機(jī)制。總體而言，在這些癌癥中，男性患者的發(fā)病率更高，預(yù)后更差。性激素和性染色體（包括 Y 染色體的缺失）是導(dǎo)致癌癥內(nèi)在或外在性別差異的主要因素。最近，雄激素在抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用及其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的影響已被確定。具體而言，在去勢(shì)抵抗性前列腺癌、膀胱癌和結(jié)腸癌的小鼠模型中，抑制雄激素受體（AR）信號(hào)通路可增強(qiáng)抗 PD-1 治療的效果，這是由于 AR 信號(hào)通路誘導(dǎo)了 T 細(xì)胞耗竭。因此，阻斷 AR 可與抗 PD-1 和 PD-L1 阻斷協(xié)同作用，以恢復(fù) T 細(xì)胞功能。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最常見且惡性程度最高的原發(fā)性腦腫瘤。GBM 同樣表現(xiàn)出性別差異，男性患者的預(yù)后更差。因此，人們已投入大量精力來(lái)探究這種差異的潛在機(jī)制，包括腫瘤內(nèi)在因素和腫瘤微環(huán)境因素。已有研究報(bào)道，雄激素信號(hào)通路通過(guò)增強(qiáng)體外的癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲來(lái)促進(jìn) GBM 的生長(zhǎng)。相反，在免疫缺陷小鼠和非原位移植小鼠模型中，雄激素信號(hào)通路的缺失則會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)。基于這些發(fā)現(xiàn)，雄激素受體（AR）阻斷已被提議作為 GBM 的潛在治療方法。然而，雄激素對(duì) GBM 的綜合影響，尤其是免疫區(qū)室和器官特異性微環(huán)境的參與，尚未得到充分研究。

雄激素在大腦性別分化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，尤其是在產(chǎn)前時(shí)期，其作用比幾乎所有其他非生殖器官都更為顯著。雄激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)引導(dǎo)男性典型神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)育來(lái)使男性大腦男性化，從而調(diào)節(jié)男性個(gè)體的行為特征。此外，由于芳香化酶（一種將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的酶）在大腦中的高表達(dá)且區(qū)域差異明顯，大腦中的雄激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與其他器官相比具有獨(dú)特的調(diào)節(jié)機(jī)制。

鑒于大腦中雄激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的獨(dú)特性質(zhì)，雄激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能在某種程度上對(duì)包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）在內(nèi)的腦腫瘤的性別差異有所貢獻(xiàn)。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，雄激素在腦腫瘤中具有此前未被報(bào)道的抑制腫瘤作用。通過(guò)小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)證明了通過(guò)去勢(shì)（閹割）導(dǎo)致雄激素缺失，會(huì)加速顱內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，而在顱外腫瘤中則觀察到相反的效果（抑制腫瘤生長(zhǎng)）。

研究團(tuán)隊(duì)在患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的男性患者中也觀察到了類似的效果——睪酮（一種雄激素）治療顯著降低了他們的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）雄性小鼠模型中，去勢(shì)導(dǎo)致的全身 T 細(xì)胞功能障礙是由血清皮質(zhì)類固醇水平升高所驅(qū)動(dòng)的，這些皮質(zhì)類固醇作用于髓樣細(xì)胞，從而促進(jìn)免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境的形成。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，去勢(shì)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）小鼠的下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamus-Pituitary-Adrenal，HPA）信號(hào)軸的過(guò)度激活是由白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子（TNF）介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)所驅(qū)動(dòng)的。空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析進(jìn)一步揭示，雄激素的缺失，會(huì)增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞中炎癥小體的激活，從而促進(jìn)這種神經(jīng)炎癥狀態(tài)。

雄激素的缺失如何促使腦腫瘤生長(zhǎng)

總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果共同表明，在雄激素剝奪的情況下，腦腫瘤會(huì)驅(qū)動(dòng)獨(dú)特的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌通路，并突出了抗腫瘤免疫的器官特異性調(diào)控。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10451-5