我國罕見病藥物臨床研發的現狀與思考

摘要

目的：針對我國罕見病藥物臨床研發現狀，探討并提出鼓勵和促進我國罕見病藥物研發的政策路徑和方法。

方法：系統調研國內外文獻以及監管機構政策、法規、指導原則等，結合審評實踐提出思考和建議。

結果與結論：我國罕見病診療有巨大的未被滿足的臨床需求，但該領域藥物臨床研發仍然面臨缺乏流行病學數據、疾病自然史研究等諸多挑戰，由此，進一步完善我國《罕見病目錄》、建立罕見病藥物聯合開發平臺和數據庫、開展自然史研究、關注患者體驗數據在臨床研發中的應用、持續完善罕見病藥物研發技術標準等，將有助于鼓勵和促進我國罕見病藥物科學研發，并建立良好研發生態。

正文

罕見病是一大類疾病，不同國家或地區定義的“罕見病”因國情而異，沒有全球統一標準。以影響人數為例，美國定義為影響人群<20萬人；歐盟定義為患病率<1/2000；日本定義為影響人群<5萬人。我國有研究提出，將新生兒發病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數小于14萬的疾病劃入罕見病，但尚無罕見病及罕見病藥物的官方定義和相關立法。罕見病種類繁多，據估計，全球有7000多種罕見病，影響著3~4億人，經常導致慢性病、殘疾和過早死亡。罕見病的診斷和治療也存在著不確定性，影響著患者及其家庭的身心健康和家庭經濟，全球罕見病人群面臨著共同的挑戰和未滿足的醫療和社會需求。

近年來，我國對罕見病的關注度越來越高，國家出臺了一系列政策，鼓勵罕見病藥物研發上市，《藥品注冊管理辦法》明確了罕見病新藥可申請優先審評審批程序。國家發布了《罕見病診療指南（2019年版）》，進一步完善罕見病診療體系；發布的三批《臨床急需境外新藥名單》中半數以上為罕見病藥物，推動了國外罕見病藥物的引進；先后發布了兩批《罕見病目錄》，已有207種罕見病收錄其中。隨著諸多鼓勵措施的落地實施，2024年度，我國共批準上市罕見病藥品55個（未包括化學藥品4類），批準數量超過2023年度的29個，呈上升趨勢。我國罕見病患者的藥物可及性正在逐步改善，但對比歐美罕見病藥物研發生態，我們仍有許多方面值得借鑒和思考。

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歐美罕見病藥物研發的監管經驗

1.1 罕見病藥物的資格認定及鼓勵政策

參考歐美的監管經驗(表1)，資格認定及配套激勵政策很大程度上提升了制藥企業的研發動力，自2000年歐盟孤兒藥法規實施至2022年底，歐盟共認定了2734個孤兒藥，累計231個孤兒藥認定品種獲得上市許可。截至2025年5月，FDA網站已公布7000余條孤兒藥認定。

對于罕見病藥物的資格認定，監管機構也有一定的靈活性，FDA會綜合考慮疾病或疾病狀態的發病機制、病程、預后、治療抵抗情況，以及藥物的機制等審核罕見病適應癥，如，FDA承認世界衛生組織（WHO）對肺動脈高壓的五種分類是不同的疾病或疾病狀態，利奧西呱就是以肺動脈高壓五分類之一的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH, WHO group4）為適應癥獲得孤兒藥認定。

1.2 罕見病自然史研究

自然史研究在醫療實踐中廣泛應用(表2)，對疾病自然史的全面深入了解是人類認識疾病的重要途徑，更是對疾病進行診斷、治療以及開展新藥研發的基礎。EMA和FDA均發布了相關指南提到，罕見病自然史研究數據在特定條件下可能作為外部對照開展臨床研究。

1.3 監管機構與罕見病患者的溝通交流

FDA與專業組織、患者和罕見病團體等的溝通常以公開會議、科學建議、患者傾聽會議（Patient-Focused Drug Development, PFDD）和患者參與計劃（Patient Engagement Initiatives）等方式進行。如，2017年8月，國家腎臟基金會（NKF）舉行了一場關于C3腎小球病（C3G）的外部主導PFDD會議，根據患者的反饋，延緩腎功能惡化（53%患者首選）、緩解癥狀是患者最期待的治療效果，多數患者愿為顯著療效耐受中度副作用（如感染風險），監管機構有機會更加深入的了解了這部分患者人群。C3G治療藥物，補體B因子(CFB)抑制劑Iptacopan（伊普可泮）分別于2018年和2020年在EMA、FDA獲得孤兒藥資格認定，2022年在我國納入突破性治療藥物；其關鍵III期研究以6個月時UPCR（24小時尿液采集樣本）相對基線的對數轉換比值為主要終點，2024 年分別在FDA和我國獲得C3G適應癥，彌補了治療空白。

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我國罕見病藥物研發的現狀與思考

2.1 加強我國流行病學研究，持續完善《罕見病目錄》

據估計，全球有7000多種罕見病，目前我國《罕見病目錄》涵蓋207種。持續完善《罕見病目錄》，首先應從我國國情出發，結合我國臨床實踐、疾病流行病學情況等明確我國罕見病的定義，需關注罕見病的定義是對患病人數還是患病率的要求，是否認可常見疾病的罕見臨床類型，以及流行病學數據的時效性、地域性是否能夠代表我國當前的情況等。同時，參考歐美的監管經驗，有些疾病，盡管患者人數超過罕見病定義的數量，但其治療藥物預期獲得的收益難以補償研發投入，也可考慮將其治療藥物納入罕見病藥物的范疇。在明確罕見病定義的前提下，完善《罕見病目錄》的動態管理，有助于更多罕見病藥物進入加快通道，保證有限的資源為罕見病藥物研發提供最大的幫助。

2.2 建設罕見病藥物聯合開發平臺和數據庫

我國專門從事罕見病臨床研究和診療的醫生較少，診療標準還有待完善，且國內罕見病藥物研發企業規模相對較小，研發經驗較少。以政府、公益團體等為主體建立罕見病藥物研發平臺和數據庫，有望將監管機構、企業、臨床試驗機構、高校、非政府組織（Non-Governmental Organizations，NGO）、患者及家屬等聯結起來，加速我國罕見病研發進展，如國家罕見病注冊系統（NRDRS）、中國罕見病聯盟、罕見病藥物研發聯合實驗室等。

罕見病往往累及全身多個系統組織，癥狀復雜，病例稀少，診療難度大，缺少研發經驗，建設罕見病藥物聯合開發平臺和數據庫，能夠充分發揮各自優勢、整合資源，建立科學、規范、高效的罕見病藥物研發模式。專注于SMA的非營利組織Cure SMA連接全球科學家、臨床醫生、藥企形成聯合開發平臺，通過提供早期研究資金，促成了Spinraza（諾西那生鈉）靶向的ISS-N1序列的發現，通過臨床試驗數據庫招募患者、開展自然史研究及患者教育項目等幫助研究順利開展。Spinraza在2016年獲得FDA批準，成為全球首個治療SMA的藥物，并于2019年4月在我國上市。

建設罕見病藥物聯合開發平臺和數據庫應采用通用的國際數據標準有利于多資源整合，科學設計的高質量注冊數據庫是開展后續研究的基礎，有利于獲取疾病信息，提高診療水平，開展罕見病自然史研究，助力臨床試驗招募等，更能為罕見病及罕見病藥物的資格認定提供流行病學數據支持。但同時要關注數據共享涉及的復雜倫理問題，如，患者數據流動的隱私保護、患者對于數據用途的知情權和退出權、數據控制者和處理者的責任和義務等，歐盟的《數據保護條例》對上述問題提供了一定的參考。

2.3 開展中國患者疾病自然史研究

我國尚有很多罕見病缺乏可靠的疾病自然史研究數據，鼓勵在開展藥物研發之初，先對擬開發適應癥開展臨床調研和疾病自然史研究。2023年，CDE發布了《罕見疾病藥物開發中疾病自然史研究指導原則》，但在我國實施自然史研究仍面臨許多挑戰：首先，罕見病數據庫還需不斷完善。利用疾病登記系統開展自然史研究，需要考慮數據的質量如何，數據庫是否包含研究疾病，是否存在數據缺失或無法獲取重要研究因素等等，周密設計的疾病自然史研究可以通過可靠的疾病登記系統予以有效實施，同時，良好實施的疾病自然史研究也有助于提升登記系統數據的數據質量。其次，臨床研究經驗還需進一步積累，盡管在ClinicalTrials數據庫中登記的我國關于罕見病的臨床試驗數量呈快速增長的趨勢，但總數僅占全球的3.2%左右。此外，疾病自然史研究沒有直接的經濟獲益，研發動力不足。疾病自然史研究可以由藥物研發企業發起，也可以由研究者或者患者組織等發起，如何調動開展罕見病自然史的研究熱情需要政府和社會的共同努力，進而不斷積累研究經驗，使我國罕見病自然史研究持續發展。

2.4 與罕見病患者密切溝通

患者是對疾病狀態和藥物治療的直接感受者和體驗者，更是藥物研發的服務對象，與患者群體建立長期互信的關系是保證臨床研究順利開展的前提，只有更全面的了解患者的需求，尤其是兒童罕見病患者，涉及患兒、監護人/照護者的需求，才能更加針對性的進行獲益風險評估。

國內的醫患關系有一定的復雜性，患者組織可以一定程度上體現患者群體的利益，是倫理保護的監督者和維護者，符合條件的患者代表可以成為倫理委員會的成員。歐美國家的患者組織在很多孤兒藥的研發中發揮了重要的作用，通過與醫藥產業鏈中各利益相關方的合作，加速基礎研究、臨床研究及藥物上市。患者組織早期參與到臨床試驗中有助于設計出更加合理的臨床試驗，包括參與制定適合患者/患兒的知情同意書、入排標準、研究終點的選擇與評價等；罕見病患者對藥物有很大的需求，尤其是尚無有效治療手段的罕見病患者，其參與臨床研究的意愿較強，但獲取信息的途徑有限，患者組織可以起到橋梁作用，通過患者組織的日常溝通和科普，患者對疾病有一定的認知，更容易溝通，依從性好，在患者招募環節，患者組織的加入也能夠顯著加速受試者入組，提高數據采集效率，改善數據質量等；出于患者對患者組織的信任，在臨床研究過程中可能遇到的各種計劃外的問題也更容易協調解決；患者組織的意見和參與可能成為監管部門的決策參考，推動注冊審評審批，在上市后安全性監控方面也起到重要作用。探索建立我國與患者群體的溝通-反饋機制，搭建溝通渠道，持續傾聽患者的聲音，如，搭建官方患者溝通平臺、在醫院建立研發小組、加大對患者組織的支持和合作等，讓患者/患兒參與到研究的各個環節和藥物的全生命周期管理。

2.5 鼓勵將患者體驗數據納入臨床研究設計和結果評價

在藥物研發和決策的全過程中，應將患者視為主動參與者，將其對疾病和相關治療的經驗、觀點、需求和偏好等患者體驗數據（PED），作為藥物研發設計、實施的關鍵考慮要素，并納入獲益-風險評估體系，為符合患者需求的有價值的藥物研發和上市提供科學證據，患者體驗數據可用于支持臨床結局評估（COA）(表3)。

藥審中心已經啟動以患者為中心的罕見疾病藥物研發試點工作，即“關愛計劃”，不同的研發階段均可以開展體現“以患者為中心”研發理念的工作，主要包括在不同階段如何收集符合該研發階段需要的患者體驗數據、如何將這些數據應用于藥物研發過程中、以及如何實施兼顧患者體驗的臨床試驗。

2.6 完善罕見病藥物研發技術標準

截至2025年3月，藥審中心累計發布17項罕見病藥物研發相關技術指導原則（含征求意見稿），包括12項共性指導原則和5項具體適應癥的個性技術指導原則，可更好的為罕見病藥物研發提供技術指導。

由于罕見病具有發病機制不明確、病理生理特點研究不充分、臨床表現異質性較大、自然病史研究不充分、患者群體數量少等特點，罕見病藥物研發道阻且長。鑒于不同罕見病之間差別較大，下一步將進一步完善具體疾病的指導原則，以期更高效地助力罕見病藥物研發。

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總結與展望

罕見病診療存在巨大的未被滿足的臨床需求，但由于罕見病具有發病機制不明確、病理生理特點研究不充分、臨床表現異質性較大、自然病史研究不充分、患者群體數量少等特點，其臨床研發難度大。歐美藥品監管機構從20世紀頒布孤兒藥法案開始，設立了專門的孤兒藥資格認定部門，通過評定孤兒藥和優先審評資格、提供研究資助、開展溝通交流活動等，較大促進了罕見病藥物研發。從全球罕見病藥物研發角度，盡管科學研究取得了一定進展，立法提供了監管和經濟激勵措施促進行業發展，但大多數罕見病仍缺乏有效治療藥物。

近年來，我國監管機構出臺了多項支持罕見病藥物創新研發的鼓勵政策、技術標準等，但針對我國罕見病藥物臨床研發現狀，仍有一些方面值得深思。首先，要不斷加強流行病學研究，持續完善《罕見病目錄》，有助于更多罕見病藥物進入加快通道。此外，我國正在搭建罕見病藥物研發平臺和數據庫，積極推動開展疾病自然史研究，鼓勵與罕見病患者密切溝通并探討將患者體驗數據納入臨床研究設計和結果評價。同時，不同罕見病之間差別較大，結合我國國情制定相應研發技術指導原則，兼顧罕見病藥物研發的科學性和靈活性，進一步完善罕見病藥物研發技術標準，供工業界參考。

參考文獻

詳見《中國藥學雜志》2026年4月

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