四川大學(xué)最新Cell：腫瘤里竟有“血腦屏障”？揭開神經(jīng)內(nèi)分泌癌免疫治療耐藥的全新機(jī)制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫治療的出現(xiàn)，徹底改變了癌癥治療格局，但在某些癌癥類型面前，它卻常常“失靈”。小細(xì)胞肺癌（SCLC）就是其中最典型的代表之一——其腫瘤突變負(fù)荷高，理論上應(yīng)該對免疫治療敏感，但臨床效果卻非常有限。這背后究竟隱藏著怎樣的秘密？

2026 年 5 月 7 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院陳崇、劉玉，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院王漫麗、四川大學(xué)華西醫(yī)院納飛飛、四川大學(xué)華西醫(yī)院張衍作為共同通訊作者（王怡勻、鐘艾伶、王博為共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌（SCLC）及其它神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）中存在一種特殊的血管門——血腦屏障樣血管門（Blood-brain barrier-likeVascularGate，簡稱為BVG），其在結(jié)構(gòu)和功能上都酷似保護(hù)大腦的“血腦屏障”，嚴(yán)嚴(yán)實(shí)實(shí)地將免疫細(xì)胞擋在腫瘤之外，從而限制了免疫治療效果。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，靶向IGF1R或IGFBP5蛋白可促進(jìn) CD8+T 細(xì)胞浸潤并增強(qiáng)抗 PD-1 療法的效果。

總的來說，這項(xiàng)研究揭示了神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）中一個此前未被認(rèn)識的血管門，并為改善這些難治性癌癥的免疫治療效果帶來了新策略。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 小細(xì)胞肺癌中存在免疫排斥血管（IEV）屏障；

• 小細(xì)胞肺癌細(xì)胞通過 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號軸誘導(dǎo) IEV 屏障；

• 使用 IGF1R 抑制劑靶向 IEV 屏障可與免疫療法協(xié)同作用；

• IEV 屏障在多種神經(jīng)內(nèi)分泌癌中保守存在。

一道意想不到的“城墻”

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先比較了不同癌癥對免疫治療的反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有癌種中，小細(xì)胞肺癌（SCLC）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）對免疫治療的反應(yīng)最差，患者生存獲益微乎其微。進(jìn)一步分析顯示，小細(xì)胞肺癌的腫瘤微環(huán)境中，T 細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤程度極低，僅次于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，呈現(xiàn)出典型的“免疫荒漠”狀態(tài)。

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)深入觀察小細(xì)胞肺癌的血管結(jié)構(gòu)時，他們驚訝的發(fā)現(xiàn)：與常見的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）血管雜亂、疏松、“漏洞百出”不同，小細(xì)胞肺癌（SCLC）的血管排列異常整齊有序。通過高分辨率電子顯微鏡可以清晰地看到，血管內(nèi)皮細(xì)胞之間形成了緊密連接，血管外側(cè)包裹著一層異常致密、厚重的基底膜，血管周圍被大量的周細(xì)胞緊緊包裹，形成了又一層物理屏障。

這三種特征，恰恰是血腦屏障（BBB）的典型結(jié)構(gòu)，這道特殊的“血管屏障”，將腫瘤內(nèi)部與外部血液循環(huán)系統(tǒng)物理性地隔離開來。

功能驗(yàn)證：名副其實(shí)的“守門員”

結(jié)構(gòu)上的特殊，必然帶來功能的異常。研究團(tuán)隊(duì)通過一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這道血管門的功能：

1、通透性極低：研究團(tuán)隊(duì)將一種名為“伊文思藍(lán)”的染料（通常用于檢測血腦屏障通透性）注入血液后，染料可以輕易從非小細(xì)胞肺癌的血管中漏出，從而染藍(lán)腫瘤組織；但在小細(xì)胞肺癌中，染料被牢牢限制在血管腔內(nèi)，無法滲出——這與血腦屏障的特性完全一致。

2、免疫細(xì)胞被“拒之門外”：研究團(tuán)隊(duì)將能特異性識別腫瘤的 T 細(xì)胞回輸?shù)綌y帶腫瘤的小鼠體內(nèi)后，這些 T 細(xì)胞可以順利浸潤到非小細(xì)胞肺癌中，卻很難進(jìn)入小細(xì)胞肺癌內(nèi)部。

至此，研究團(tuán)隊(duì)將這一新發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)命名為 “血腦屏障樣血管門”（Blood-brain barrier-likeVascularGate，簡稱為BVG）。它就像腫瘤城堡外一道堅固的城門，讓免疫治療細(xì)胞們束手無策。

追根溯源：誰修建了這道“門”？

一個關(guān)鍵問題是：這道 BVG 是腫瘤細(xì)胞自己“修建”的嗎？

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，即使將小細(xì)胞肺癌細(xì)胞移植到皮下（而非其原發(fā)的肺部），形成的腫瘤依然具有完整的 BVG 結(jié)構(gòu)。這說明，BVG 的形成是由小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞自身主動驅(qū)動的，而不依賴于特定的器官微環(huán)境。

那么，腫瘤細(xì)胞是如何做到的這一點(diǎn)的呢？通過基因表達(dá)譜分析，研究團(tuán)隊(duì)鎖定了神經(jīng)內(nèi)分泌分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子——ASCL1。ASCL1 不僅是小細(xì)胞肺癌的標(biāo)志物，更是其“總指揮”。在 ASCL1 高表達(dá)的小細(xì)胞肺癌亞型（SCLC-A）中，BVG 結(jié)構(gòu)最為明顯，且免疫細(xì)胞浸潤最少，對免疫治療的響應(yīng)也最差。

ASCL1 通過調(diào)控下游的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-5（IGFBP5）來發(fā)揮作用。IGFBP5 被分泌到腫瘤微環(huán)境中后，會激活血管內(nèi)皮細(xì)胞上的胰島素樣生長因子-1 受體（IGF1R）信號通路。正是這條ASCL1-IGFBP5-IGF1R信號軸，指揮著內(nèi)皮細(xì)胞修建起了這個具有緊密連接、加厚基底膜和周細(xì)胞覆蓋的屏障性血管門。

破門之道：新療法帶來新希望

找到了腫瘤修建血管門的機(jī)制，那么，我們應(yīng)該如何“破門”呢？

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，無論是通過基因編輯敲除腫瘤細(xì)胞中的 IGFBP5 基因，還是使用 IGF1R抑制劑 OSI-906 來阻斷 IGF1R 信號通路，都能有效破壞 BVG 結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致其血管基底膜變薄，緊密連接減少，血管通透性顯著增加。更重要的是，這幫助了CD8+T 細(xì)胞大量浸潤到腫瘤內(nèi)部。

在動物模型中，將 IGF1R 抑制劑 OSI-906 與現(xiàn)有的抗 PD-1 免疫療法聯(lián)合使用，產(chǎn)生了強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)，顯著抑制了腫瘤生長，為原本“無計可施”的小細(xì)胞肺癌治療帶來了全新的聯(lián)合治療策略。

不止于肺癌：一個普適性的新機(jī)制

這項(xiàng)研究的另一大重要意義在于其普適性。研究團(tuán)隊(duì)檢查了其他類型的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（例如某些前列腺癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌等），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同樣的 BVG 結(jié)構(gòu)廣泛存在。這表明，血管門帶來的免疫排斥可能是多種高度侵襲的神經(jīng)內(nèi)分泌癌免疫治療耐受的保守機(jī)制。靶向 IGF1R 通路，有望成為攻克這類難治性癌癥的新武器。

這項(xiàng)研究如同一束光，照亮了神經(jīng)內(nèi)分泌癌免疫治療的“盲區(qū)”。它首次揭示了腫瘤自身可以主動構(gòu)建一道類似血腦屏障的物理防線，這是其實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的核心策略之一。從“發(fā)現(xiàn)門”（BVG）到“找到鑰匙”（ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號軸），再到“成功破門”（IGF1R 抑制劑），這項(xiàng)研究不僅深化了我們對腫瘤免疫微環(huán)境的理解，更直接指向了可臨床轉(zhuǎn)化的治療新靶點(diǎn)。未來，靶向 BVG 的療法與現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合，有望為廣大神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者打開一扇希望之門。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.017