預警帕金森病“核藥”在中美進入臨床，上海科學家十余年只研究一個蛋白

近日，聯影醫療與思努賽生物簽署戰略合作協議，將依托思努賽生物在α-突觸核蛋白PET示蹤劑領域的創新能力，以及聯影醫療在PET/CT影像設備領域的技術優勢，破解帕金森病等α-突觸核蛋白病早期診斷困難、疾病分型不清、療效評估手段有限等臨床挑戰。

思努賽生物創始團隊研發的示蹤劑“氟-18標記FD4”是一款國際首創“核藥”，今年1月獲美國食藥監局的臨床試驗許可，4月獲中國國家藥監局的臨床試驗批準，實現了“中美雙批”。

“我研究α-突觸核蛋白已經十幾年了，希望早日把成果轉化為造福帕金森病患者的產品。”中國科學院生物與化學交叉研究中心研究員、思努賽生物聯合創始人劉聰說。中國科學院生物與化學交叉研究中心是一家新型研發機構，已納入基礎研究先行區體系，為科研人員提供穩定支持，鼓勵他們“十年磨一劍”。十余年只研究一個蛋白，讓劉聰取得了重大突破。

近日，聯影醫療與思努賽生物簽署戰略合作協議。

在先行區做真正想做的事

α-突觸核蛋白主要存在于神經元突觸中，帕金森病患者出現“抖、慢、僵”等運動癥狀之前十幾年，腦內就已出現α-突觸核蛋白病理。這種蛋白的病理性相變聚集，會不斷“感染”健康的神經元細胞，引起細胞炎癥與死亡。等到患者出現能確診的運動癥狀時，往往已處于帕金森病中晚期，此時中腦多巴胺能神經元細胞的死亡率達到60%—70%，讓醫生“回天乏術”。

由此可見，帕金森病的早期診斷和有效治療相輔相成，只有實現了運動癥狀出現前的確診，治療才能取得理想效果。“要做到疾病預警，必須深入研究α-突觸核蛋白病理聚集體的形成與致病機制，這是導致帕金森病的元兇。在此基礎上，我們要找到特異性靶向它的分子。”劉聰告訴記者。

2013年底入職中國科學院生物與化學交叉研究中心后，他一直潛心研究這個方向，已成長為國際知名的α-突觸核蛋白專家。這家跨學科機構依托中國科學院上海有機化學研究所成立，聚焦阿爾茨海默病、帕金森病等與衰老相關的神經系統疾病，組織科研團隊運用和發展最前沿的生物與化學技術手段，探索這類疾病的共性和關鍵性科學問題，并開發基于原創成果的臨床診療新方法。

劉聰研究員（右）和博士研究生在實驗室工作。

市科委介紹，中國科學院生物與化學交叉研究中心與上海尚思自然科學研究院、上海數學與交叉學科研究院等一起納入了基礎研究先行區體系，實施“長周期支持+國際小同行評價+失敗容錯”機制，大力支持高風險、高價值的探索性研究。正是這種機制，讓科研人員能在5—10年里“做自己真正想做的事”，不必每隔一兩年就準備下一輪項目申報，為能否立項而焦慮。

重要目標驅動開放合作

“這些年，袁老師對我的幫助非常大。”劉聰感慨道。中國科學院生物與化學交叉研究中心主任是中國科學院外籍院士、美國國家科學院院士袁鈞瑛，這位女科學家用她的科研理念，影響了中心每一位科研人員。

在美國做博士后時，劉聰研究的是結構生物學，擅長用X-射線和冷凍電鏡解析蛋白質結構。袁鈞瑛告訴他：要把結構生物學看作一種研究方法，而不是研究目的。基礎研究要以解決重要問題為目標，在目標驅動下開放合作，這樣才有更多機會收獲重要的科學發現。

在袁鈞瑛引導下，劉聰樹立了“建立帕金森病早期診斷與精準分型的臨床標準”這一研究目標。要實現它，必須走完三個階段——在生物學基礎研究領域取得突破，再用化學技術方法開發出分子探針，最后將科研成果推向臨床試驗和應用。

如今，前兩個階段已完成。經過多年深入研究，劉聰團隊破解了α-突觸核蛋白的病理性聚集機制，發現它是通過特定的核心蛋白序列，層層堆疊形成結構高度有序的高聚物，在早期帕金森病患者腦部神經元里逐步擴散、傳播，使細胞“窒息”而亡。為開發出精準靶向α-突觸核蛋白的分子探針，劉聰與擅長有機合成的同事譚立合作，在中國科學院生物與化學交叉研究中心這個跨學科平臺上，攜手研發出“氟-18標記FD4”。氟-18是氟的放射性同位素，用它標記的FD4分子能透過血腦屏障，在人腦內追蹤這種蛋白相變聚集的蛛絲馬跡，有良好的成像特性和安全性。

劉聰團隊在中國科學院生物與化學交叉研究中心討論問題。

第三階段目前在推進中。劉聰與復旦大學附屬華山醫院神經內科主任王堅、PET中心副主任左傳濤合作，運用“氟-18標記FD4”探針，對100余例患者成功完成了PET成像，在帕金森病、多系統萎縮小腦型、多系統萎縮帕金森型等患者的病理腦區獲得高信噪比信號，可有效區分這些疾病，并在隨訪研究中反映疾病進程。研究還顯示，超過50%的快速眼動睡眠行為障礙病人檢測到信號，為帕金森病早期預警提供了依據。

“下個月，國家藥監局批準的‘氟-18標記FD4’臨床試驗將入組第一例病人。”劉聰介紹，這款創新藥將與聯影醫療的數字化腦專用PET/CT結合，構建臨床應用解決方案。

三部曲遴選尚思系列學者

在上海基礎研究先行區，像劉聰這樣取得基礎研究突破、參與成果轉化的科學家還有不少。如中國科學院生物與化學交叉研究中心陳椰林團隊，找到了艾司氯胺酮抗抑郁的直接作用靶點，論文登上《自然—神經科學》，他創立的公司正在研發無致幻副作用的快速抗抑郁藥物；復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院教授、尚思探索學者舒易來領銜的先天性耳聾基因治療成果登上《自然》，90%的患者在治療后恢復聽力，而且聽力水平呈持續、穩定的上升趨勢。

舒易來團隊在基因治療先天性耳聾患者后合影。

市科委介紹，上海近年來面向國家戰略需求和前沿科學問題，深入推進高風險、高價值基礎研究，積極承接國家重點任務，加快建設基礎研究先行區，一批高質量基礎研究成果加速涌現。

作為基礎研究先行區的運行管理主體，尚思自然科學研究院頗為特別。它不設實體實驗室，目標是找到有潛力做前沿性、開創性、突破性、顛覆性工作的科學家，并提供長期穩定的科研資助，支持他們勇闖科學“無人區”。經過兩年探索，尚思研究院建立了以選題為基礎的選人機制，已遴選出尚思系列學者82人。

談及尚思系列學者遴選，尚思研究院院長魯白說：“我們不搞單位推薦，也不搞個人申報，這與大多數高校院所的招聘和人才引進方式有很大不同。”這家新型研發機構實施的是三部曲：首先，由尚思科學官團隊進行遴選和提名，通過廣泛的前期信息收集和調研，用尚思的衡量標準把候選學者篩選出來；接下來，為每位候選學者定制一個小型評審委員會，里面既有見多識廣的戰略科學家（大同行），也有候選者所在領域的國內外杰出科學家（小同行），他們會花半天時間討論和評審；最后，由戰略科學家領導的院辦會進行學者入選決策。

通過這種機制，劉聰入選了首批尚思探索學者。這兩年，他經常與魯白、尚思首席科學官李黨生及其他尚思系列學者深度交流，有時一聊就三四個小時。如何研發靶向α-突觸核蛋白的創新藥，如何更合理地設計臨床試驗，如何與國家藥監局藥品審評中心溝通申報新藥臨床試驗……這位尚思探索學者在交流中獲益良多，對下一步基礎研究和臨床試驗有了更準確的認知。

為打通基礎研究、應用開發、成果轉化的創新鏈條，中國科學院生物與化學交叉研究中心已孵化出思努賽生物，劉聰擔任公司首席科學家。這是中心基于原創成果，孵化的第5家公司。“我們公司的目標是賦能開發顛覆性的診療分子，制定帕金森病診療的上海方案。”成果轉化之路開啟后，劉聰對自己成果造福患者的前景充滿期待。

原標題：《預警帕金森病“核藥”在中美進入臨床，上海科學家十余年只研究一個蛋白》

欄目主編：黃海華

本文作者：解放日報 俞陶然