PNAS |?袁富文團隊發現雄激素受體拮抗劑“意外引爆”銅死亡——揭示前列腺癌治療中的代謝脆弱性

在腫瘤治療領域，靶向 特定致癌 信號通路通常被視為 “ 精準打擊 ” 的典范策略。然而，一個長期困擾臨床的核心問題始終存在： 為何即便持續抑制關鍵致癌通路，腫瘤仍會復發甚至獲得耐藥？

在前列腺癌中，這一矛盾尤為突出。作為驅動疾病發生發展的核心軸線，雄激素受體（ AR ）信號通路長期以來都是治療靶點，但幾乎所有患者最終都會對 AR 靶向治療產生耐受。傳統解釋多集中于基因突變、旁路信號激活或表觀遺傳重編程。然而，一個關鍵問題仍未被充分回答： AR 抑制本身是否會重塑腫瘤狀態，甚至創造新的治療窗口？

近日 ，上海中醫藥大學袁富文團隊在Proceedings of the National Academy of Sciences發表研究， 給出了一個頗具顛覆性的答案： AR 抑制并非單純 “ 關閉信號 ” ，而是在轉錄層面重編程腫瘤，使其對銅依賴性細胞死亡（ cuproptosis ）高度敏感 。

前 AR 驅動的轉錄程序，因此臨床上廣泛采用雄激素剝奪治療（ ADT ）及 AR 拮抗劑（如恩扎盧胺）進行干預。盡管這些治療可延長患者生存，但療效往往難以持久，其分子層面的后果仍未被完全理解。一個關鍵科學問題在于： 當 AR 被抑制后，腫瘤細胞的轉錄網絡與代謝狀態究竟如何被系統性重塑？

為回答這一問題，研究團隊整合了 RNA-seq 、單細胞轉錄組測序、 ChIP-seq 以及 CRISPR 基因編輯等多種手段，對 AR 抑制后的分子變化進行了系統分析。結果顯示，在銅死亡相關基因中， FDX1 表現出最顯著且一致的上調 。這一變化不僅在細胞模型中穩定存在，也在接受 AR 靶向治療的患者樣本中得到驗證。進一步機制研究表明，這一調控并非旁路效應，而是直接源于 AR 的轉錄活動：在先鋒因子 GATA2 的輔助下， AR 能夠結合 FDX1 的調控區域，并在拮抗劑作用下誘導其表達上升。 這一結果表明， AR 拮抗劑并未簡單關閉 AR 功能，而是改變了其轉錄輸出的方向。

FDX1 是銅死亡核心調控因子， 其功能包括促進 Cu2? 向更具毒性的 Cu? 轉化，并誘導線粒體蛋白聚集與 Fe-S 簇蛋白不穩定，從而引發代謝崩潰。研究進一步證明， AR 抑制誘導的 FDX1 上調會直接導致：細胞內 Cu? 水平升高、 Fe-S 簇蛋白穩定性下降，以及 TCA 循環和線粒體代謝受損。這一系列變化共同建立了一種 “ 促銅死亡狀態 ” （ procuproptotic state ）。換言之， 腫瘤細胞在接受 AR 抑制治療后，被推至銅死亡的臨界狀態。

這一脆弱性是否可被利用？研究給出了肯定答案 。通過引入銅離子載體（如 elesclomol ）， 研究者在多種模型中觀察到顯著協同效應：細胞系、類器官及小鼠模型中均表現出更強的抗腫瘤活性，且未見明顯系統毒性 。

從機制層面看， 從機制上看，該研究揭示： 抗癌治療不僅抑制生長，還會重塑 “ 死亡路徑可及性 ” 。 AR 抑制劑在阻斷增殖的同時，激活代謝性致死程序，使腫瘤對銅毒性高度敏感。這種 “ 治療誘導脆弱性 ” 為聯合治療提供了理論基礎 。 此外，該研究拓展了對 AR 功能的理解：在拮抗劑作用下， AR 仍可選擇性維持或重定向轉錄活性，從而驅動特定基因表達。這一現象與耐藥相關基因調控機制一致，但在此被轉化為治療機會 。

從臨床轉化角度看，該策略具有現實基礎：一方面， AR 抑制劑已廣泛應用于臨床；另一方面，部分銅離子載體（如 elesclomol ）已具備一定的安全性數據；此外，聯合治療在動物模型中表現出良好的耐受性。因此，這一組合策略具有進一步推進臨床研究的潛力。

總體而言，這項研究的意義不僅在于提出一種新的聯合治療方案，更在于提供了一種新的研究范式： 通過解析治療誘導的分子重編程，主動挖掘腫瘤在適應過程中暴露的 “ 致命弱點 ” 。 當 “ 耐藥 ” 不再只是治療的終點，而成為新的切入點時，腫瘤治療的策略空間也將被重新定義。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2521310123

制版人：十一

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