FIGHTING-3研究首次證實洛塞那肽vs其他GLP-1RAs降低MACE風(fēng)險療效更優(yōu)或相當(dāng)

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2026年3月25~28日舉行的歐洲內(nèi)科學(xué)大會（ECIM 2026）上，聚乙二醇洛塞那肽（以下簡稱“洛塞那肽”）的兩項大規(guī)模真實世界研究——FIGHTING-2 與 FIGHTING-3 同步亮相，分別比較了洛塞那肽與二肽基肽酶-4抑制劑（DPP4i）和其他胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物在2型糖尿病（T2DM）患者中的心血管獲益[1,2]。

其中，F(xiàn)IGHTING-3 研究首次頭對頭比較了洛塞那肽與司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽在真實世界中的心血管結(jié)局，結(jié)果顯示洛塞那肽在降低主要不良心血管事件（3P-MACE）方面相較對照組表現(xiàn)更優(yōu)，尤其在降低非致死性卒中與心衰住院風(fēng)險方面展現(xiàn)出優(yōu)勢[1]。

FIGHTING-3研究設(shè)計

FIGHTING-3是一項多中心、回顧性、真實世界研究，從天津醫(yī)療健康數(shù)據(jù)平臺（覆蓋中國82家醫(yī)院）提取接受洛塞那肽或其他GLP-1RAs治療、且患有心血管疾病（CVD）或有心血管危險因素的T2DM患者數(shù)據(jù)。采用傾向性評分匹配平衡協(xié)變量，包括年齡、性別、糖尿病病程、CVD病史、血脂異常、高血壓、腎臟疾病、基線鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）使用情況、抗高血壓藥物及降脂藥物使用情況。

最終，洛塞那肽分別與司美格魯肽（N=1978）、利拉魯肽（N=1955）和度拉糖肽（N=1847）進(jìn)行1:1匹配，中位隨訪時間分別為29.50個月，22.97個月，30.36個月，27.50個月。研究主要終點：3P-MACE（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）。

▌洛塞那肽 vs 司美格魯肽顯著降低3P-MACE風(fēng)險38%

相比司美格魯肽，洛塞那肽顯著降低3P-MACE風(fēng)險38%（HR=0.62,P=0.025），且主要歸功于非致死性卒中風(fēng)險的顯著下降（HR=0.53,P=0.011）（圖1），全因死亡（HR=1.59，P=0.686）和非致死性心肌梗死（HR=1.08，P=0.863）的風(fēng)險兩組無顯著差異。

此外，兩組在冠狀動脈血運重建和不穩(wěn)定型心絞痛住院方面的風(fēng)險也無顯著差異（均P＞0.05），但值得注意的是，洛塞那肽組的心衰住院風(fēng)險顯著降低65%（HR=0.35,P=0.011）（圖1）。

圖1. 洛塞那肽和司美格魯肽組的部分心血管結(jié)局比較

▌洛塞那肽 vs 利拉魯肽顯著降低3P-MACE風(fēng)險53%，心衰住院風(fēng)險下降尤為突出

洛塞那肽在與利拉魯肽的比較中表現(xiàn)出更強(qiáng)的優(yōu)勢：3P-MACE風(fēng)險顯著降低53%（HR=0.47,P<0.001）。其中，全因死亡風(fēng)險顯著降低85%（HR=0.15,P=0.012），非致死性卒中風(fēng)險顯著降低51%（HR=0.49,P=0.003）（圖2），非致死性心肌梗死風(fēng)險也呈現(xiàn)下降趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)顯著差異（HR=0.72，P=0.381）。

洛塞那肽在降低心衰住院風(fēng)險方面表現(xiàn)突出，相比利拉魯肽組顯著降低該風(fēng)險高達(dá)80%（HR=0.20,P<0.001）（圖2）；冠狀動脈血運重建（HR=0.66，P=0.063）和不穩(wěn)定型心絞痛住院（HR=0.78，P=0.159）風(fēng)險也有降低的趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著差異。

圖2. 洛塞那肽和利拉魯肽組的部分心血管結(jié)局比較

▌洛塞那肽 vs 度拉糖肽3P-MACE風(fēng)險亦呈下降趨勢

與度拉糖肽相比，洛塞那肽也呈現(xiàn)出降低3P-MACE風(fēng)險的趨勢，但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著差異（HR=0.69,P=0.087）。兩組在上述其他心血管結(jié)局指標(biāo)上均表現(xiàn)相當(dāng)（均P＞0.05）（圖3）。

圖3. 洛塞那肽和度拉糖肽組的部分心血管結(jié)局比較
（注：5P-MACE是在3P-MACE基礎(chǔ)上增加因心力衰竭住院和冠狀動脈血運重建）

【討論與總結(jié)】

FIGHTING-3研究首次頭對頭比較了洛塞那肽與司美格魯肽、利拉魯肽、度拉糖肽三種臨床廣泛使用的GLP-1受體激動劑在真實世界中的心血管結(jié)局，結(jié)果顯示洛塞那肽在降低3P-MACE風(fēng)險方面優(yōu)于部分對照藥物，尤其在降低非致死性卒中與心衰住院風(fēng)險方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。這與既往的大型真實世界研究（FLYING研究、FIGHTING-2研究）結(jié)果一致：

首個針對中國人群的GLP-1RA心血管結(jié)局大型真實世界研究（FLYING研究）共納入12341例有心血管疾病或相關(guān)危險因素的T2DM患者，研究表明，相比非腸促胰島素降糖藥對照組（除外GLP-1RA與DPP-4i），中位隨訪4年后，洛塞那肽組的3P-MACE風(fēng)險顯著降低32%（HR 0.68，P=0.019），且這種心血管獲益主要表現(xiàn)為非致死性卒中風(fēng)險的顯著下降（HR 0.63，P=0.041）[3]。

FIGHTING-2研究則進(jìn)一步將洛塞那肽與DPP-4i進(jìn)行頭對頭比較，兩組各納入1,972例伴有心血管疾病或高危因素的T2DM患者。結(jié)果顯示，洛塞那肽組3P-MACE風(fēng)險較DPP-4i組顯著降低42%（HR=0.58，P=0.007），其中非致死性卒中風(fēng)險顯著降低48%（P=0.006），全因死亡率也呈下降趨勢（HR=0.29，P=0.099）。尤為值得關(guān)注的是，洛塞那肽組心衰住院風(fēng)險顯著降低68%（HR=0.32，P=0.003）。這一結(jié)果與FIGHTING-3研究中洛塞那肽相比司美格魯肽/利拉魯肽在降低心衰住院風(fēng)險方面的突出表現(xiàn)高度一致，進(jìn)一步強(qiáng)化了洛塞那肽在心力衰竭保護(hù)方面的獨特優(yōu)勢[2]。

從臨床實踐角度看，F(xiàn)IGHTING-3的發(fā)現(xiàn)具有重要的現(xiàn)實意義。中國是卒中高發(fā)國家，T2DM患者卒中風(fēng)險較非糖尿病人群顯著升高，而心衰同樣是中國T2DM患者常見的合并癥之一，且預(yù)后較差。既往部分GLP-1RA的CVOT研究在卒中或心衰住院方面未獲得陽性結(jié)果[4,5]，而洛塞那肽在這兩個終點上的一致性優(yōu)勢，使其在中國人群中具有重要的臨床價值。此外，洛塞那肽周制劑的使用便捷性也有助于提高患者長期治療依從性，從而更好地實現(xiàn)心血管獲益。

綜合FIGHTING-2、FIGHTING-3及FLYING三項真實世界研究，洛塞那肽在不同對照背景下均展現(xiàn)出穩(wěn)健的心血管獲益，尤其在非致死性卒中、全因死亡及因心衰住院風(fēng)險方面表現(xiàn)突出。與DPP-4i相比，洛塞那肽通過GLP-1受體介導(dǎo)的多重代謝調(diào)節(jié)作用，實現(xiàn)更優(yōu)的血糖、體重及心血管綜合管理；與其他GLP-1受體激動劑相比，洛塞那肽在關(guān)鍵心血管終點上顯示出更優(yōu)或相當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)效應(yīng)，提示其在不同GLP-1RA類藥物中具有差異化的臨床價值。這些發(fā)現(xiàn)為臨床醫(yī)生在制定個體化降糖治療方案時提供了新的循證依據(jù)，尤其對于合并卒中或心衰高風(fēng)險的中國T2DM患者。

專家簡介

鄒大進(jìn)教授

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
  

• 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院肥胖研究所名譽所長
  

• 2017年首屆國之名醫(yī)
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會第一至第四屆副會長
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會肥胖專業(yè)委員會首任主任委員，主編《實用肥胖病學(xué)》
  

• 中華醫(yī)學(xué)會第六、七、八屆糖尿病學(xué)分會副主任委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會肥胖學(xué)組首任組長
  

• 上海市醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會名譽主任委員
  

• 上海市醫(yī)師協(xié)會第一，二屆內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會副主任委員
  

• 《中華糖尿病雜志》第二、第三屆副主編，《上海醫(yī)學(xué)》第六屆副主編
  

• 獲得：軍隊科技進(jìn)步二等獎、軍隊醫(yī)療成果二等獎等。
  

• 學(xué)術(shù)：SCi論著（總IF 83分），主持與主筆撰寫《逆轉(zhuǎn)2型糖尿病專家共識》、《二甲雙胍為基礎(chǔ)的固定復(fù)方治療2型糖尿病專家共識》
  

• 提出2型糖尿病6個亞型分類（鄒氏分型法）及精準(zhǔn)治療策略
  

• 曾任：第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院內(nèi)分泌科主任（1999-2013）
  

• 專業(yè)特長：肥胖相關(guān)并發(fā)癥和2型糖尿病逆轉(zhuǎn)，各種內(nèi)分泌疑難病的診治。

參考文獻(xiàn)：

[1].Hong Wu,et al. Real-World Comparison Of Loxenatide Versus Other GLP-1RAs On Major Adverse Cardiovascular Events In Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Cohort Study (FIGHTING-3).ECIM 2026. Abstract No.0635.
[2].Xuefeng Yu, et al. Real-World Comparison Of The Effects Of Loxenatide Versus DPP4i On Major Adverse Cardiovascular Events In Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Cohort Study (FIGHTING-2).ECIM 2026.Abstract No.0633.
[3].Li J, et al. Once-weekly glucagon-like peptide receptor agonist polyethylene glycol loxenatide protects against major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter ambispective cohort study (FLYING trial). MedComm (2020). 2025 Feb 13;6(2):e70094.
[4].Marso SP, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
[5].Gerstein HC, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130.

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