Cell丨中國(guó)衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體構(gòu)建“衰老數(shù)字人體”

衰老，既是生命科學(xué)的基本謎題，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。它不由單一基因或通路主導(dǎo)，而是受控于跨越分子、細(xì)胞、組織、器官乃至整個(gè)機(jī)體的高度交織的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。微觀尺度的擾動(dòng)在此網(wǎng)絡(luò)中級(jí)聯(lián)放大，最終驅(qū)動(dòng)宏觀的機(jī)體衰退與慢病進(jìn)展。此外，個(gè)體差異使同齡人的健康儲(chǔ)備截然不同；器官異步讓不同系統(tǒng)的老化進(jìn)程各有快慢。正因如此，衰老科學(xué)長(zhǎng)期困于“描述多于預(yù)測(cè)、關(guān)聯(lián)多于因果”的局限。要突破這一困局，不僅需要回答“一個(gè)人有多老”，更須明確“哪里先老、為何而老、如何干預(yù)”——這正是降低慢病負(fù)擔(dān)、應(yīng)對(duì)全球老齡化的核心科學(xué)命題。

2026年5月8日，Cell雜志發(fā)表了題為 Multimodal clocks of human aging 的研究論文，由中國(guó)衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體（Aging Biomarker Consortium，ABC）領(lǐng)銜完成。研究團(tuán)隊(duì)基于系統(tǒng)性整合理念，創(chuàng)建了可實(shí)施、可擴(kuò)展的“衰老數(shù)字人體”全息框架，將多維度衰老數(shù)據(jù)映射至個(gè)體化的數(shù)字孿生原型。在首個(gè)概念驗(yàn)證中，團(tuán)隊(duì)對(duì)覆蓋2019名18-91歲健康志愿者的四中心標(biāo)準(zhǔn)化隊(duì)列（multicentric Chinese aging standardized, mCAS）進(jìn)行了深度解析。通過(guò)嚴(yán)格統(tǒng)一的操作規(guī)程，研究采集了240余項(xiàng)臨床生理參數(shù)與多層次分子表型數(shù)據(jù)，并實(shí)現(xiàn)了跨中心數(shù)據(jù)融合計(jì)算。在此基礎(chǔ)上，研究首次系統(tǒng)構(gòu)建了多模態(tài)、多層次、可解釋的衰老時(shí)鐘體系，由此生成一個(gè)可量化、可模擬、可干預(yù)的“衰老數(shù)字人體”框架。該框架不僅能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)個(gè)體的整體生物學(xué)年齡，還能繪制不同器官的老化速率差異及異步性圖譜，并識(shí)別出凝血因子等衰老驅(qū)動(dòng)分子。此外，研究還系統(tǒng)捕捉到多層次衰老相關(guān)特征，包括腦脊液體積隨年齡顯著降低、身體總水分持續(xù)下降、氧化應(yīng)激代謝物累積、炎癥-組織重塑通路持續(xù)激活，以及血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)調(diào)控異常。這些發(fā)現(xiàn)從分子特征、體液穩(wěn)態(tài)到代謝重塑，全面拓展了衰老評(píng)估的維度。上述成果充分體現(xiàn)了衰老生物學(xué)、老年醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)、人工智能與工程科學(xué)的深度交叉融合。

衰老數(shù)字人體的構(gòu)建遵循“讀、算、調(diào)”三層遞進(jìn)邏輯，分別對(duì)應(yīng)數(shù)字孿生中的狀態(tài)感知、模型推演與決策執(zhí)行。首先是“讀”（狀態(tài)感知）：依托mCAS標(biāo)準(zhǔn)化隊(duì)列系統(tǒng)性獲取多維度衰老數(shù)據(jù)。其次是“算”（模型推演）：利用多模態(tài)時(shí)鐘將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可量化的生物學(xué)年齡與器官老化速率。其中，核心能力時(shí)鐘（Core Capacity clock, CC-clock）整合240余項(xiàng)臨床生理指標(biāo)，用于刻畫(huà)機(jī)體整體生理功能衰退；多模態(tài)時(shí)鐘（Multimodal clock, MM-clock）引入注意力機(jī)制與Inception結(jié)構(gòu)等深度學(xué)習(xí)算法，通過(guò)整合來(lái)自DNA甲基化、轉(zhuǎn)錄本、蛋白質(zhì)、代謝物及腸道微生物等六個(gè)層級(jí)的分子表型數(shù)據(jù)，將預(yù)測(cè)時(shí)序年齡的平均絕對(duì)誤差降低至3.87年；器官時(shí)鐘（Organ-associated clock）則進(jìn)一步依托無(wú)創(chuàng)“液相活檢”策略——通過(guò)血漿中器官富集蛋白、臨床檢驗(yàn)與影像特征三方互證——獨(dú)立評(píng)估六個(gè)器官的生物學(xué)年齡，首次定量揭示了器官衰老的異步性。最后是“調(diào)”（決策執(zhí)行）：基于因果推斷鎖定可靶向的衰老驅(qū)動(dòng)分子，為干預(yù)和延緩衰老提供明確的分子“開(kāi)關(guān)”。

衰老數(shù)字人體的關(guān)鍵特征在于輸出個(gè)體化的器官老化差異圖譜，直接反映各器官內(nèi)在能力、功能儲(chǔ)備與彈性的衰減。該研究構(gòu)建了腦、肝臟、肺、肌肉、血管、皮膚六個(gè)器官的獨(dú)立衰老時(shí)鐘。這些時(shí)鐘均基于上述“液相活檢”策略。基于此，研究發(fā)現(xiàn)器官衰老存在顯著異步性，其中肝臟的衰老拐點(diǎn)早于大腦，提示代謝器官對(duì)早期衰老更為敏感。這使“同一個(gè)體的器官異步性”得以定量呈現(xiàn)，為風(fēng)險(xiǎn)分層與個(gè)體化健康管理提供了依據(jù)。進(jìn)一步，通過(guò)廣義加性模型與軌跡聚類(lèi)，研究識(shí)別出40–50歲和60–70歲兩個(gè)非線(xiàn)性變化窗口，后者伴隨血壓升高、骨密度下降及凝血通路顯著激活，揭示了衰老加速的關(guān)鍵階段及其分子基礎(chǔ)。

該研究的一項(xiàng)關(guān)鍵機(jī)制突破在于從相關(guān)性走向因果性。研究團(tuán)隊(duì)在衰老波峰中鎖定了多個(gè)凝血因子的協(xié)同上調(diào)，進(jìn)而明確這些因子主要來(lái)源于衰老的肝臟；同時(shí)，在多模態(tài)時(shí)鐘中觀察到這些因子在老年個(gè)體中獲得更高的注意力權(quán)重。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)關(guān)鍵凝血因子處理后，出現(xiàn)典型的細(xì)胞衰老標(biāo)志物升高、增殖停滯、血管形成能力破壞及炎癥因子分泌增加。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確證，向中年小鼠注射代表性凝血因子F13B，可誘發(fā)主動(dòng)脈、肝臟、心臟、腎臟等多組織的加速衰老與免疫炎癥浸潤(rùn)。這些多維度結(jié)果系統(tǒng)證明，血漿中累積的特定凝血因子不僅是衰老的生物標(biāo)志物，更是驅(qū)動(dòng)血管及多器官衰老進(jìn)程的核心分子。

面向臨床轉(zhuǎn)化，研究團(tuán)隊(duì)探索了基于血漿蛋白的代理時(shí)鐘模型。結(jié)果顯示，僅用一組代表性血漿蛋白即可近似重建核心能力時(shí)鐘和多模態(tài)時(shí)鐘，提示血液檢測(cè)有望成為評(píng)估全身功能衰退與生物學(xué)年齡的可行路徑。在疾病預(yù)測(cè)層面，器官特異性衰老時(shí)鐘能夠提前識(shí)別“超前老化”的器官，基于生物學(xué)年齡的風(fēng)險(xiǎn)分層有望比傳統(tǒng)“已病”診斷模式更靈敏地實(shí)現(xiàn)衰老相關(guān)疾病的早篩早診。在個(gè)性化干預(yù)層面，衰老數(shù)字人體提供了差異化的干預(yù)靶點(diǎn)：對(duì)于凝血因子驅(qū)動(dòng)的血管老化個(gè)體，可探索靶向凝血通路；對(duì)于其他分子驅(qū)動(dòng)類(lèi)型，則可針對(duì)個(gè)性化的衰老通路特征，匹配不同的生活方式或藥物干預(yù)。生活方式分析顯示，保持合適的入睡時(shí)間、適量步行及規(guī)律攝入水果與生物學(xué)年齡減速相關(guān)，而吸煙、睡眠不足、高用餐頻率則與加速衰老相關(guān)。此外，研究還基于孟德?tīng)栯S機(jī)化分析識(shí)別出多個(gè)與衰老相關(guān)疾病存在因果關(guān)系的蛋白。

該研究標(biāo)志著衰老科學(xué)從碎片化、描述性向標(biāo)準(zhǔn)化、系統(tǒng)性、因果性的范式轉(zhuǎn)變。它證實(shí)了在統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)下，基礎(chǔ)與臨床深度融合能夠構(gòu)建高精度、可轉(zhuǎn)化的衰老數(shù)字人體，并提出了可量化的生物學(xué)年齡作為衰老干預(yù)與慢病管理的臨床終點(diǎn)參考，為衰老干預(yù)藥物研發(fā)和健康老齡化策略提供了可操作、可追蹤的核心評(píng)估指標(biāo)。這一框架不僅回答了“一個(gè)人老得有多快、哪個(gè)器官先老”，更在因果層面揭示了“為什么老”以及“從哪里干預(yù)”。

當(dāng)前，衰老數(shù)字人體正從多個(gè)維度持續(xù)迭代：引入縱向數(shù)據(jù)以提高對(duì)疾病預(yù)測(cè)與干預(yù)措施的敏感性，納入不同生活環(huán)境的人群以增強(qiáng)代表性，并開(kāi)發(fā)基于干血斑檢測(cè)或可穿戴設(shè)備的低成本方案與友好界面以促進(jìn)臨床應(yīng)用。橫斷面數(shù)據(jù)的局限、凝血因子抑制劑尚未完成的體內(nèi)驗(yàn)證等問(wèn)題，正通過(guò)前瞻性隊(duì)列與臨床研究加以解決。團(tuán)隊(duì)正優(yōu)化技術(shù)路徑，推動(dòng)衰老數(shù)字人體從評(píng)估、預(yù)測(cè)邁向干預(yù)。未來(lái)，它或成為每個(gè)人可及的動(dòng)態(tài)健康孿生引擎——覆蓋健康與疾病人群，實(shí)時(shí)評(píng)估衰老狀態(tài)，預(yù)警疾病風(fēng)險(xiǎn)，為個(gè)性化干預(yù)提供決策支撐，最終開(kāi)啟標(biāo)準(zhǔn)化、可轉(zhuǎn)化的健康老齡化新路徑。

該研究由中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所（國(guó)家生物信息中心）、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)、四川大學(xué)華西醫(yī)院等多家單位協(xié)同完成。

附：中國(guó)衰老標(biāo)志物研究聯(lián)合體（ABC）——成立于2022年，匯聚基礎(chǔ)、臨床與交叉學(xué)科背景的學(xué)者，致力于人類(lèi)衰老標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與臨床轉(zhuǎn)化。聯(lián)合體已在《細(xì)胞》、《自然·醫(yī)學(xué)》、《自然·衰老》、《自然綜述·分子細(xì)胞生物學(xué)》等期刊發(fā)表系統(tǒng)性成果，并發(fā)布了覆蓋腦、心臟、骨骼、血管、肝、脂肪、骨骼肌、聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)、視覺(jué)系統(tǒng)等多個(gè)器官系統(tǒng)的衰老標(biāo)志物專(zhuān)家共識(shí)，形成了從標(biāo)志物框架到臨床應(yīng)用的學(xué)術(shù)閉 環(huán)。由聯(lián)合體牽頭啟動(dòng)的X-Age項(xiàng)目（“耄耋”計(jì)劃）已搭建“耄耋1.0”框架，為衰老研究的標(biāo)準(zhǔn)化與國(guó)際化提供參考。

原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.025

制版人： 十一

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