Nature Medicine：靶向抑制miRNA，減緩心肌梗死后的有害心臟重構(gòu)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在急性心肌梗死（AMI）之后，心臟會(huì)發(fā)生病理性重塑過程。其后果之一是左心室收縮功能障礙，即左心室的泵血功能受損。為了代償這一狀況，心肌會(huì)過度增大，從而變得更弱。十多年前，德國漢諾威醫(yī)學(xué)院的Thomas Thum教授發(fā)現(xiàn)，一種 microRNA——miR-132，是心肌細(xì)胞的這種這種有害生長(zhǎng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，其大量積累與心肌細(xì)胞的病理性增殖直接相關(guān)。

2016 年，Thomas Thum教授創(chuàng)立了Cardior公司，并開發(fā)了 miR-132 抑制劑——CDR132L。2024 年，制藥巨頭諾和諾德以超過 10 億歐元的價(jià)格收購了Cardior公司。

2026 年 5 月 10 日，諾和諾德旗下公司 Cardior Pharmaceuticals 的研究人員在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：The microRNA inhibitor CDR132L in patients with reduced left ventricular ejection fraction after myocardial infarction: a randomized phase 2 trial 的研究論文。

該論文報(bào)道了 miR-132 抑制劑CDR132L治療心肌梗死后左心室射血分?jǐn)?shù)降低患者的隨機(jī) 2 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，CDR132L 的耐受性良好，未出現(xiàn)肝、腎、血液或心臟毒性信號(hào)，在試驗(yàn)開始時(shí)心臟已存在嚴(yán)重不良重構(gòu)患者，尤其能從 CDR132L 治療中獲益。

盡管在藥物治療方面取得了重大進(jìn)展，但心肌梗死后的心力衰竭仍是導(dǎo)致疾病和死亡的主要原因。不良的左心室重構(gòu)，其特征為心室擴(kuò)張、肥厚、纖維化和收縮功能障礙，是將心肌損傷與進(jìn)行性心力衰竭和死亡聯(lián)系起來的中心病理生理過程。目前的藥物治療方法主要靶向神經(jīng)激素激活和血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷，但很少有干預(yù)措施能直接調(diào)控心肌的分子和結(jié)構(gòu)適應(yīng)不良。因此，能有效預(yù)防或逆轉(zhuǎn)梗死后重構(gòu)的治療選擇仍然有限。

microRNA（miRNA）是心血管生物學(xué)中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子。其中，miR-132在心肌應(yīng)激反應(yīng)中上調(diào)，并作為不良重構(gòu)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子發(fā)揮作用。持續(xù)激活 miR-132 會(huì)促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、鈣處理受損和收縮力下降以及心肌纖維化——這些都是從代償性損傷向心力衰竭轉(zhuǎn)變的標(biāo)志。在臨床前動(dòng)物模型中，抑制 miR-132 可以阻止并部分逆轉(zhuǎn)病理重構(gòu)，從而改善收縮和舒張功能。

CDR132L是一種人工合成的、基于鎖核酸（LNA）的反義寡核苷酸藥物，專門設(shè)計(jì)并優(yōu)化用于抑制 miR-132。在廣泛的臨床前研究中，CDR132L 在大動(dòng)物缺血性和非缺血性心力衰竭模型中顯示出高效的心肌攝取、劑量依賴性的 miR-132 抑制以及對(duì)心臟功能障礙的顯著逆轉(zhuǎn)。在 first-in-human 人體 1b 期試驗(yàn)中，CDR132L 在高達(dá) 10 mg/kg 劑量下耐受性良好，表現(xiàn)出線性藥代動(dòng)力學(xué)，并實(shí)現(xiàn)了持久的靶標(biāo)結(jié)合，且循環(huán)系統(tǒng)中的 miR-132 呈劑量依賴性降低。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)名為 HF-REVERT 的國際性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 2 期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估CDR132L在急性心肌梗死（AMI）后早期左心室收縮功能障礙患者中的療效和安全性。該臨床試驗(yàn)納入了急性心肌梗死后 14 天內(nèi)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤45%且 N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）升高的患者，并將兩種 CDR132L 的靜脈給藥劑量（5 mg/kg和 10 mg/kg，在第 0、4 和 8 周時(shí)給藥）與安慰劑進(jìn)行比較，均在當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行。主要終點(diǎn)是 6 個(gè)月時(shí)左心室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）的百分比變化，次要終點(diǎn)包括其他超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、生物標(biāo)志物、臨床事件和患者報(bào)告的結(jié)果。

在急性心肌梗死發(fā)生后 3-14 天內(nèi)，294 名患者被隨機(jī)分配接受 CDR132L 5 mg/kg、CDR132L 10 mg/kg或安慰劑，以每 4 周一次的間隔靜脈注射三次（第 0、4 和 8 周），并輔以指南指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)治療。共有 280 名患者（245 名男性和 35 名女性）接受了至少一劑藥物治療，被納入修正意向治療人群。

結(jié)果顯示，CDR132L 的耐受性良好，未出現(xiàn)肝、腎、血液或心臟毒性信號(hào)。主要終點(diǎn)——6 個(gè)月時(shí)左心室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）的百分比變化——在所有分組中均有所改善，但 CDR132L 治療組（5 mg/kg 和 10 mg/kg）與安慰劑組之間無顯著差異。次要終點(diǎn)指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)、整體縱向應(yīng)變和 N 末端 B 型利鈉肽原，在 CDR132L 治療組和安慰劑組之間也沒有顯著差異。

預(yù)先指定的探索性分析表明，CDR132L 治療可能對(duì)治療前心臟已嚴(yán)重?fù)p傷（即心臟存在嚴(yán)重不良重構(gòu)）的患者有益，這支持了對(duì) CDR132L 進(jìn)一步評(píng)估的必要性，包括在慢性心力衰竭情況下的評(píng)估。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04408-4