Cell?Stem Cell丨Yamanaka團隊揭示eIF4G2調控成體小腸干細胞命運

撰文I一只魚

在發育、應激反應和細胞再生過程中蛋白質翻譯起始過程會被重新編程，并可通過選擇性翻譯快速重塑細胞狀態。eIF4G2是非經典eIF4G家族成員，參與攜帶結構化5′ UTR及上游開放閱讀框（uORF）等特征性元件的mRNA的選擇性翻譯，但由于Eif4g2基因敲除小鼠存在胚胎致死性，其在成體組織中的生理功能仍不清楚。

近日，來自美國格萊斯頓研究所的Shinya Yamanaka研究團隊在Cell Stem Cell上發表題為eIF4G2-mediated selective translation of chromatin regulators safeguards adult intestinal stem cell identity and differentiation的文章，發現eIF4G2對于成體小腸上皮細胞身份的維持至關重要，其缺失會導致胎兒樣重塑，并通過核糖體圖譜分析鑒定出染色質調控因子（CREBBP和EP300）存在選擇性翻譯缺失，導致KAT3豐度降低和整體組蛋白乙酰化水平下降，驅動了位點選擇性增強子重塑，表現為成體ISC/Wnt-Notch元件丟失和富含TEAD的胎兒位點激活。

研究人員首先構建了他莫昔芬誘導型全身性Eif4g2基因敲除小鼠，發現在敲除Eif4g2后小鼠出現顯著的腸道表型，表現為為杯狀細胞和潘氏細胞減少，因此他們將后續研究聚焦于小腸。進一步研究發現全身性eIF4G2缺失會導致腸道干細胞（ISC）耗竭、損害分泌分化并增加隱窩細胞死亡，而增殖亞群和腸上皮細胞則相對得以維持。單核多組學分析顯示，Eif4g2缺失的隱窩中，ISC特征基因下調，而胎兒樣逆轉程序（在損傷、應激或特定情況下，細胞逆轉其成體身份，重新激活原本只在胎兒發育階段表達的基因網絡，從而獲得類似胎兒祖細胞的表型和再生能力）及YAP靶基因特征富集，提示干細胞狀態發生根本性轉變。并且這種胎兒樣逆轉并非短暫應激反應，而是可持續數月，表明eIF4G2是維持成體ISC身份的關鍵因子。

接下來他們利用小腸類器官模型發現，Eif4g2缺失并不影響整體蛋白質合成速率，而是通過翻譯效率（TE）的選擇性調控發揮作用。Ribo-seq鑒定出數百個TE顯著降低的eIF4G2依賴性轉錄本，這些mRNA普遍具有更長的5′UTR和更高的uORF豐度。富集分析顯示，這類轉錄本富含染色質與表觀遺傳調控因子，其中包括KAT3共激活因子CREBBP和EP300，并驗證了Eif4g2缺失后CREBBP/EP300表達下降，伴隨全局性H3K18和H3K27乙酰化水平降低。進一步分析顯示，Eif4g2缺失導致H3K27ac和KAT3蛋白從ISC相關增強子上解離并重新分布至胎兒樣/再生性元件。這種表觀重塑伴隨著ISC特異性轉錄程序（Wnt-Notch通路）的失活和YAP/TEAD依賴的胎兒樣程序的激活。使用CREBBP/EP300特異性抑制劑處理野生型類器官，可高度重現Eif4g2缺失導致的囊變形態、基因表達譜變化及胎兒樣特征，進一步證實KAT3活性下降是介導該表型的核心下游事件。并且源自胎盤的腸類器官（胎兒球體）在Eif4g2缺失后雖然同樣出現KAT3減少和乙酰化水平下降，但其能耐受這些改變并長期存活，提示成體與胎兒上皮具有不同的染色質基線狀態與增強子依賴性，成體ISC高度依賴eIF4G2維持的KAT3活性來保持身份，而胎兒上皮本身就處于YAP高活性的再生潛能狀態，對KAT3抑制具有更強的緩沖能力。

總的來說，這項研究揭示了eIF4G2通過選擇性翻譯劑量敏感的表觀遺傳調控因子，維持成體腸道干細胞特異性增強子活性與細胞身份，將選擇性翻譯與表觀遺傳調控在干細胞命運決定直接聯系了起來。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.04.006

制版人： 十一

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