青蒿素往事：戰(zhàn)爭(zhēng)，大協(xié)作與爭(zhēng)議（一） | 生物漫游指南

作者：奶樹

編輯：蝌蚪

2015年10月5日，斯德哥爾摩的瑞典卡羅林醫(yī)學(xué)院宣布，來自中國(guó)的女性藥學(xué)家屠呦呦，以及愛爾蘭科學(xué)家威廉·坎貝爾和日本科學(xué)家大村智，被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們?cè)诩纳x疾病治療研究方面取得的成就。

2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)委，讓·安德森，在接受新華社記者采訪時(shí)說：“屠呦呦是第一個(gè)證實(shí)，青蒿素可以在動(dòng)物體和人體內(nèi)有效抵抗瘧疾的科學(xué)家。她的研發(fā)對(duì)人類的生命健康貢獻(xiàn)突出，為科研人員打開了一扇嶄新的窗戶。屠呦呦既有中醫(yī)學(xué)知識(shí)，也了解藥理學(xué)和化學(xué)，她將東西方醫(yī)學(xué)相結(jié)合，達(dá)到了一加一大于二的效果，屠呦呦的發(fā)明是這種結(jié)合的完美體現(xiàn)。”

2015年諾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮上的屠呦呦

無獨(dú)有偶，屠呦呦第一次真正意義上被大眾所熟知，也是因?yàn)橐粋€(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)——2011年有“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎(jiǎng)。在獲得這些獎(jiǎng)項(xiàng)之前，屠呦呦其實(shí)一直都籍籍無名，可能只有極少數(shù)從事青蒿素和瘧疾相關(guān)研究的人了解。

但她的研究成果——青蒿素，在國(guó)際的舞臺(tái)上早就聲名大噪。2007年，青蒿素療法已經(jīng)是世界衛(wèi)生組織推薦治療瘧疾的最佳方案。也正因?yàn)榍噍锼兀懠驳拿磕晁劳鋈藬?shù)在這段時(shí)間出現(xiàn)拐點(diǎn)，開始下降。

同年，美國(guó)瘧疾研究的專家路易斯·米勒，來到中國(guó)開會(huì)討論青蒿素相關(guān)的研究進(jìn)展。會(huì)后，米勒老先生就滿會(huì)議室逮人問：“誒誒，你知道嗎？你們中國(guó)人，是誰發(fā)明青蒿素的？你們這青蒿素咋發(fā)明出來的？”

米勒教授問了一圈，所有人的頭都搖得像是一排撥浪鼓：“好問題，你問了個(gè)好問題啊！我們也不知道。”當(dāng)然，在弄清楚了青蒿素的研究發(fā)展歷史以后，米勒先后在拉斯克獎(jiǎng)和諾貝爾獎(jiǎng)提名了屠呦呦。

那當(dāng)時(shí)的屠呦呦在干嘛呢？根據(jù)其官網(wǎng)上的履歷，出生于1930年的屠呦呦，直到1980年50歲的時(shí)候，才開始擔(dān)任碩士生導(dǎo)師；2001年，71歲的屠呦呦擔(dān)任博士生導(dǎo)師。直到現(xiàn)在。她總計(jì)培養(yǎng)碩士生4名，博士生1名。

單看這個(gè)履歷，我們可能很難把她和中國(guó)第一個(gè)本土諾獎(jiǎng)得主聯(lián)想在一起。

“普通”的前半生

屠呦呦，1930年出生于寧波屠家。單看這個(gè)姓，其實(shí)還蠻少見的，據(jù)考證她家祖上也算是名門大戶，在明清兩代都是官宦輩出，比如尚書、巡撫等等。她的母親姓姚，據(jù)說還和明初明成祖靖難時(shí)的元?jiǎng)住V孝的弟弟有關(guān)系。

回到屠呦呦本身，光聽她的名字，不難猜出其來源是《詩經(jīng)》中的“呦呦鹿鳴，食野之萍”，可以想見家里確是文化人出身。如果再仔細(xì)品一品，我們也不由感慨：緣，妙不可言啊！“食野之萍”中的“萍”，其實(shí)就是指的某種蒿屬的植物，所以有的詩經(jīng)版本會(huì)叫“呦呦鹿鳴，食野之蒿”。而青蒿，正是來自蒿屬的植物。

既然生在書香門第，屠呦呦的童年教育條件還是相當(dāng)不錯(cuò)的，很早便接受了當(dāng)時(shí)西化的教育。不幸的是，屠呦呦16歲時(shí)感染肺結(jié)核，被迫停學(xué)了兩年。

18歲，疾病好轉(zhuǎn)的屠呦呦進(jìn)入效實(shí)中學(xué)，高三轉(zhuǎn)學(xué)到寧波中學(xué)。當(dāng)時(shí)的屠呦呦，很難說得上成績(jī)特別優(yōu)秀，有人找到了她當(dāng)年的學(xué)籍檔案，上面的成績(jī)是語數(shù)英平均70分出頭，化學(xué)67.5分，生物比較高，80.5分。當(dāng)然我們也不知道排名咋樣，只能說，大概率不是什么神童一樣的人物。

而且據(jù)說她本人也有點(diǎn)那種“平平無奇”的感覺，通常梳個(gè)麻花辮，穿著樸素，坐在教室的角落里，也不愛說話。根據(jù)這些描述，簡(jiǎn)單來說就是一個(gè)正常，或者說普通的女學(xué)生。

中學(xué)時(shí)的屠呦呦

但是1951年，她通過自己的努力考上了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，并且選修了里面的生藥專業(yè)。所謂生藥就是天然藥物，一般是指從植物、動(dòng)物、礦物里提取藥物的研究。生藥課程的內(nèi)容，主要是一些植物化學(xué)、生物化學(xué)，以及一些藥物提取方法等等。

四年之后，“普通的”屠呦呦從大學(xué)畢業(yè)，“普通地”接受當(dāng)時(shí)的分配，進(jìn)入剛剛成立的中醫(yī)研究院，開始了“普通的”科研工作生活。玩笑歸玩笑，這樣的教育經(jīng)歷在當(dāng)時(shí)的中國(guó)已經(jīng)很不普通了，畢竟能讀大學(xué)的都是鳳毛麟角。只不過放在今天，這是一條生物科研人很常規(guī)的職業(yè)路線。

大學(xué)時(shí)的屠呦呦

做生藥自然會(huì)接觸到中藥，但是屠呦呦是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的背景，對(duì)中醫(yī)其實(shí)不是很了解。1959年，已經(jīng)工作四年的屠呦呦報(bào)名了“中醫(yī)研究院西醫(yī)離職學(xué)習(xí)中醫(yī)學(xué)習(xí)班”，開始對(duì)中醫(yī)藥進(jìn)行系統(tǒng)性的補(bǔ)課。在本科畢業(yè)后十幾年的時(shí)間，她參與編著了《中藥炮炙經(jīng)驗(yàn)集成》，也做了半邊蓮和銀柴胡等一些中藥關(guān)鍵化合物的提取工作。

學(xué)成之后，她繼續(xù)回到中醫(yī)研究院工作，直到1969年初，一個(gè)叫523辦公室的組織，找上了39歲的屠呦呦。

這也是屠呦呦和瘧疾，和青蒿素，最開始結(jié)緣的時(shí)刻。

“523秘密任務(wù)”的由來

要說清楚這個(gè)523任務(wù)，我們得把時(shí)間線往前稍微倒一下，回到五年前，把目光轉(zhuǎn)向1964年的東南亞，這里也是當(dāng)時(shí)全世界關(guān)注的焦點(diǎn)。為什么？因?yàn)檫@里在打仗啊！美國(guó)入侵越南，越南戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)了。

從上個(gè)世紀(jì)60年代開始，越南的內(nèi)戰(zhàn)慢慢演變成了美國(guó)與中國(guó)、蘇聯(lián)之間的戰(zhàn)爭(zhēng)，規(guī)模也變得越來越大。當(dāng)然，戰(zhàn)爭(zhēng)相關(guān)的細(xì)節(jié)不是我們今天故事的重點(diǎn)，只是為了補(bǔ)充說明一下當(dāng)時(shí)的背景。越南的氣候條件很特別，地處熱帶，終年高溫多雨，所以蚊子特別多，進(jìn)而容易傳播疾病，其中死亡率最高的傳染病之一，就是瘧疾。

瘧疾的感染源，是一種叫瘧原蟲的單細(xì)胞寄生蟲，它通常寄生在蚊子體內(nèi)。當(dāng)蚊子吸血的時(shí)候，瘧原蟲會(huì)順著蚊子的口器進(jìn)入到人的血液中。進(jìn)入人體內(nèi)，瘧原蟲就開始大殺四方，入侵血細(xì)胞、肝細(xì)胞，然后大量繁殖，繼續(xù)大殺四方，周而復(fù)始，直到碰著下一只蚊子來吸血，部分瘧原蟲會(huì)順勢(shì)回到蚊子體內(nèi)，進(jìn)入新的傳染周期。

瘧原蟲傳播周期

殘留在人體里的瘧原蟲，會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱、頭痛，以及戰(zhàn)栗等類似感冒的癥狀，并反復(fù)發(fā)生。倘若兩天發(fā)燒一次的情況叫間日瘧，癥狀相對(duì)較輕；如果每天都發(fā)燒，則屬于惡性瘧疾；嚴(yán)重到一定程度，燒到腦子叫腦瘧型。但是如果人反復(fù)發(fā)燒得不到緩解，就會(huì)導(dǎo)致肝臟、大腦、肺部、腎臟嚴(yán)重衰竭，更有甚者會(huì)因此死亡。

相關(guān)又不相關(guān)的小知識(shí)： 鐮刀型貧血癥，又叫地中海貧血，屬于遺傳病，但也是一種天然對(duì)抗瘧疾的方式。簡(jiǎn)單來說，這類疾病患者的紅細(xì)胞皺縮得像鐮刀一樣，與正常紅細(xì)胞類似甜甜圈的形態(tài)不同，導(dǎo)致這些畸變的紅細(xì)胞存活時(shí)間變短了。入侵紅細(xì)胞的瘧原蟲沒有足夠的時(shí)間繁殖，感染周期中斷。

瘧疾的恐怖不容小覷。即便進(jìn)入21世紀(jì)，平均每年依然有大約2億例瘧疾感染病例，其中數(shù)2005年尤為嚴(yán)重，有接近200萬人因此而死亡。在越南戰(zhàn)爭(zhēng)的時(shí)候，按照不完全統(tǒng)計(jì)，美軍和越軍每年因瘧疾的死亡人數(shù)，可能甚至要比因?yàn)檎鏄寣?shí)彈死亡的人數(shù)更多。

雖然在五、六十年前的1920年代，當(dāng)時(shí)科學(xué)家已經(jīng)從金雞納樹上提取出了抗瘧神藥——奎寧，后來也開發(fā)出了衍生物氯喹，但是“那些殺不死你的，終將讓你變得更強(qiáng)大”，這些神藥神了快四十年，被殺剩下的瘧原蟲可都是氯喹殺不掉的了。于是瘧原蟲出現(xiàn)抗藥性，氯喹不那么頂用了。

而且打仗都在山溝溝和樹林里，這種藥物的生產(chǎn)和供給也跟不上。于是美軍這邊就想辦法，開始篩新藥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，越戰(zhàn)十年期間，美國(guó)的軍事研究所篩了21萬種化合物，愣是沒篩出什么好用的新藥。

常規(guī)瘧原蟲檢測(cè)方法，直接觀察血細(xì)胞

那越南怎么辦呢？篩藥是不可能篩藥了，剛剛開始獨(dú)立的越南共產(chǎn)黨沒有錢，也沒有場(chǎng)地開發(fā)新藥，光打仗已經(jīng)夠費(fèi)勁了。越南政府沒辦法，就只能找個(gè)大腿抱一下了。于是他們就找到了中國(guó)，找到了毛主席和周總理。當(dāng)時(shí)的毛主席大手一揮：**解決你們的問題，也是解決我們的問題！**時(shí)間點(diǎn)，是1964年。

但是吧，這事還涉及軍事機(jī)密，肯定不能對(duì)外公開，于是當(dāng)時(shí)這項(xiàng)任務(wù)最早是交給了各地的軍事醫(yī)科院。開展了一段時(shí)間以后，軍事醫(yī)科院產(chǎn)出了不少成果：他們綜合國(guó)外的研究進(jìn)展，開發(fā)了一種叫CI-501的新藥，并結(jié)合已有的療程，做出了一款預(yù)防藥物，簡(jiǎn)稱“防1”，每七天吃一次藥就能預(yù)防瘧疾發(fā)作。

與此同時(shí)，中醫(yī)層面也有了突破。但并不是我們今天都很熟悉的青蒿，而是一種叫常山的藥物，就是“常山趙子龍”的那個(gè)常山。

常山這個(gè)藥草，在大部分中醫(yī)典籍都提到過，能抗瘧。當(dāng)時(shí)已經(jīng)有研究，提取了常山里的有效成分，叫常山乙堿，抗瘧效果還湊合。但是，藥效湊合歸湊合，患者吃起來可是一點(diǎn)都不“湊合”。常山乙堿的作用那是殺敵一千自損八百啊，吃這個(gè)藥的人會(huì)有個(gè)副作用，就狂yue不止。這也是中醫(yī)典籍里記載的 ，常山，能抗一些瘧，但催吐。

我們現(xiàn)在知道，生物堿，那往往不是“是藥三分毒”，而是大概率都有毒。類似的比如我們以前大家可能比較熟悉的抗癌神藥，紫杉醇，確實(shí)能抗癌，但是容易導(dǎo)致脫發(fā)、腹瀉，以及對(duì)骨髓和心臟造成副作用。

那說回這個(gè)軍事任務(wù)，干了兩三年了，領(lǐng)導(dǎo)覺得你們這進(jìn)展忒慢了吧！這樣下去人家越南仗都打完了，你們估計(jì)都幫不了人家！于是，毛主席又是大手一揮：光是軍隊(duì)搞，不行，國(guó)家科學(xué)技術(shù)委員會(huì)，大家一起來！于是各個(gè)研究所、制藥廠都加入進(jìn)來了。

523任務(wù)組織框架

1967年5月23日，在北京飯店，舉辦了第一次會(huì)議，確定了這個(gè)全國(guó)大協(xié)作的抗瘧疾任務(wù)，但是任務(wù)還是個(gè)軍事任務(wù)啊，要保密，所以起個(gè)代號(hào)，既然開會(huì)是5月23號(hào)嘛，那，就叫523任務(wù)了。

523任務(wù)后續(xù)會(huì)如何發(fā)展？而屠呦呦又是如何與523任務(wù)結(jié)緣的？又有哪些工作者參與其中？我們會(huì)在《青蒿素往事》的后續(xù)篇章中，繼續(xù)揭開這段往事的來龍去脈。 如果你想提前了解后續(xù)的故事和細(xì)節(jié)，也歡迎在各個(gè)主流中文博客平臺(tái)以及蘋果Podcast中，找到我們的播客平臺(tái)，生物漫游指南，收聽完整的音頻節(jié)目，可能比文字更加有趣和生動(dòng)。 （可點(diǎn)擊原文鏈接收聽，這確實(shí)是原文）