照亮百年漫漫長(zhǎng)夜！首創(chuàng)新藥改寫梗阻性肥厚型心肌病治療范式丨奇點(diǎn)深度

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今年4月初，浙大二院發(fā)布的一條消息迅速登上各大平臺(tái)的熱搜榜。

浙大二院成功完成了亞洲首例家族性肥厚型心肌病合并肝功能衰竭患者的心肝同期聯(lián)合移植手術(shù)，且患者康復(fù)出院！

與此同時(shí)，年輕人猝死的“隱形殺手”——肥厚型心肌病（HCM），也因此再次成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，HCM是35歲以下年輕人心源性猝死的最大幕后黑手[1]。據(jù)估算，在中國(guó)人群中，每10萬人中大約有80人患有HCM[2]。

在HCM自1868年首次被描述之后的150多年里，由于沒有認(rèn)清它的發(fā)病機(jī)制，僅能對(duì)癥治療；手術(shù)治療難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)也很高。因此，HCM患者亟需新的有效治療方案?，敺P泰的誕生，讓HCM患者首次看到了希望。

首創(chuàng)機(jī)制！HCM領(lǐng)域迎來“劃時(shí)代”的首創(chuàng)新藥

在人類醫(yī)學(xué)發(fā)展的長(zhǎng)河中，總有一些藥物不僅是“新的”，更是改變治療格局的“劃時(shí)代”創(chuàng)新。

2001年，靶向藥伊馬替尼獲批上市，將慢性髓系白血病患者的5年生存率從30%提高到近90%，正式揭開了癌癥精準(zhǔn)治療時(shí)代的序幕。此后，全球有逾100款蛋白激酶抑制劑相繼問世，徹底改寫了癌癥及多種炎癥性疾病的治療范式。

2014年，PD-1抑制劑納武利尤單抗等的獲批，首次真正松開了腫瘤對(duì)人體免疫系統(tǒng)踩下的剎車，開啟了癌癥免疫治療的新紀(jì)元。如今，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有20多款免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批上市，在各種癌癥的地盤攻城略地，讓無數(shù)原本無藥可醫(yī)的患者重獲新生。

無論是伊馬替尼，還是納武利尤單抗，它們都打破了傳統(tǒng)治療路徑，首次錨定全新靶點(diǎn)或機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了從“對(duì)癥治療”到“對(duì)因干預(yù)”的根本性轉(zhuǎn)變。這，就是首創(chuàng)（First-in-class）新藥的核心價(jià)值所在。對(duì)于梗阻性HCM患者而言，瑪伐凱泰就是這樣一款首創(chuàng)新藥。它首次直擊梗阻性HCM的核心病理機(jī)制，以雷霆之勢(shì)撕開梗阻性HCM的鐵幕。

人類對(duì)HCM的認(rèn)知過程非常曲折。由于HCM異質(zhì)性強(qiáng)，自1868年首次有文獻(xiàn)報(bào)道以來后的一個(gè)多世紀(jì)里[3]，科學(xué)家對(duì)HCM都缺乏統(tǒng)一認(rèn)知。直到1989年，美國(guó)科學(xué)家宣布找到了導(dǎo)致HCM的突變基因——編碼β-肌球蛋白重鏈的MYH7[5,6]。自此開始，HCM被認(rèn)為是一種遺傳病。

二十五年之后，斯坦福大學(xué)James Spudich在HCM的發(fā)病機(jī)制上取得重要突破，他認(rèn)為發(fā)生在β-肌球蛋白上的突變，會(huì)將處于“關(guān)閉”狀態(tài)的β-肌球蛋白轉(zhuǎn)變成“開放”狀態(tài)，增加了有結(jié)合能力的β-肌球蛋白，從而提升了心肌的動(dòng)力輸出，進(jìn)而導(dǎo)致HCM的發(fā)生[7]。

更重要的是，幾乎在同一時(shí)間，Spudich等人還篩選到了抑制β-肌球蛋白ATP酶活性的理想小分子選擇性變構(gòu)抑制劑MYK-461，也就是現(xiàn)在為我們所熟知的瑪伐凱泰，它能與β-肌球蛋白可逆性結(jié)合[8]。兩年半之后，Spudich等人進(jìn)一步證實(shí)，瑪伐凱泰確實(shí)能將β-肌球蛋白頭部穩(wěn)定在關(guān)閉的狀態(tài)[9]。簡(jiǎn)單來說，瑪伐凱泰可以減少肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白橫橋連接的形成，進(jìn)而避免心肌的過度收縮。

▲瑪伐凱泰作用機(jī)制

2023年的10月，瑪伐凱泰因其創(chuàng)新的機(jī)制在美國(guó)摘得醫(yī)藥和生物醫(yī)療行業(yè)的最高榮譽(yù)——享有醫(yī)療界“諾貝爾獎(jiǎng)”之稱的蓋倫獎(jiǎng)“最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)”[10]。值得一提的是，揭開癌癥精準(zhǔn)治療時(shí)代序幕的伊馬替尼在2009年獲得蓋倫獎(jiǎng)“最佳藥品獎(jiǎng)”；而開啟癌癥免疫治療新紀(jì)元的納武利尤單抗等PD-1抑制劑，也在2015年獲得蓋倫獎(jiǎng)“最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)”。

時(shí)至今日，越來越多的心肌肌球蛋白抑制劑處于研發(fā)之中。

首創(chuàng)療法！HCM的治療范式迎來突破

真正意義上的首創(chuàng)新藥，不僅在作用機(jī)制上開辟新天地，還會(huì)直擊臨床問題的核心“痛點(diǎn)”，為長(zhǎng)期未解的臨床難題提供真正的解決方案。

在瑪伐凱泰誕生之前，β受體阻滯劑等藥物，雖然能在一定程度上改善患者的癥狀，但是無法針對(duì)病理生理機(jī)制，對(duì)患者的生活質(zhì)量改善非常有限。手術(shù)雖然也可以改善HCM癥狀，但手術(shù)難度大、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，患者接受度低。顯然，HCM患者仍缺乏有效的治療藥物，臨床存在極大未滿足需求。

在HCM首次被報(bào)道的整整150年之后，HCM終于迎來了歷史性時(shí)刻。2018年5月，首創(chuàng)新藥瑪伐凱泰的關(guān)鍵多中心、國(guó)際性、雙盲3期臨床研究EXPLORER-HCM正式啟動(dòng)。兩年之后，研究結(jié)果刊登在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上，結(jié)果顯示，瑪伐凱泰治療組達(dá)到主要終點(diǎn)的患者占比，是對(duì)照組的2倍多（37% vs 17%）[11]?？偟膩碚f，與安慰劑相比，瑪伐凱泰可顯著改善梗阻性HCM患者的運(yùn)動(dòng)能力、左心室流出道（LVOT）梗阻、NYHA功能分級(jí)和健康狀況。

一年之后，瑪伐凱泰對(duì)梗阻性HCM患者健康狀況的影響數(shù)據(jù)也在《柳葉刀》發(fā)布[12]。結(jié)果顯示，與安慰劑對(duì)比，瑪伐凱泰顯著改善了有癥狀梗阻性HCM患者的健康狀況。具體來看，在癥狀、生理功能限制、社會(huì)功能限制、生活質(zhì)量等各個(gè)方面，瑪伐凱泰治療組患者的評(píng)分改善均顯著優(yōu)于安慰劑組，提示瑪伐凱泰對(duì)健康狀態(tài)的改善是多方面的。

▲瑪伐凱泰對(duì)健康狀態(tài)的改善是多方面的

此外，在多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床研究VALOR-HCM中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，瑪伐凱泰可以顯著降低藥物難治性、癥狀性梗阻性HCM患者的侵入性室間隔減容術(shù)干預(yù)需求：接受瑪伐凱泰治療的患者中，僅17.9%仍需考慮室間隔減容術(shù)治療，而安慰劑組這一比例高達(dá)76.8%[13]。這說明首創(chuàng)新藥瑪伐凱泰可以成為改變治療路徑、減少侵入性手段的重要武器。

由于HCM是一種慢性、進(jìn)行性心臟疾病，隨著患病時(shí)間的延長(zhǎng)，疾病會(huì)加重。因此，療效持久的長(zhǎng)期治療對(duì)緩解患者臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量非常重要。作為一種首創(chuàng)新藥，瑪伐凱泰的長(zhǎng)期療效和安全性更值得關(guān)注。2024年發(fā)布的長(zhǎng)達(dá)3.5年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，瑪伐凱泰持續(xù)改善梗阻性肥厚型心肌病患者心臟功能和癥狀；且長(zhǎng)期安全性與已知的安全性特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)[14]。

▲瑪伐凱泰的長(zhǎng)期治療效果[14]

這些高質(zhì)量和長(zhǎng)期隨訪的臨床研究數(shù)據(jù)，不僅是支撐瑪伐凱泰療效的科學(xué)證據(jù)，更是瑪伐凱泰對(duì)HCM治療困局的一次系統(tǒng)性回應(yīng)。因?yàn)?，它不再是“治?biāo)”的“止疼藥”，而是首次給出了HCM的“對(duì)因”治療選擇。

首創(chuàng)風(fēng)范！為中國(guó)患者量身定制更優(yōu)方案

在全球多中心臨床試驗(yàn)中取得陽性結(jié)果，只是首創(chuàng)新藥邁向成功的第一步，能否服務(wù)于特定地區(qū)/種族的患者群體，決定了它成功的高度。而這，就需要通過本土臨床研究來驗(yàn)證。

EXPLORER-CN是首個(gè)也是目前唯一一個(gè)專為中國(guó)有癥狀梗阻性HCM患者設(shè)計(jì)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，由中國(guó)研究者主導(dǎo)，覆蓋中國(guó)12家臨床中心，具有高度代表性[15]。

值得一提的是，在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，研究人員充分考慮了中國(guó)的臨床實(shí)踐和患者的藥物代謝差異問題，在全球EXPLORER-HCM研究基礎(chǔ)上，中國(guó)研究人員給EXPLORER-CN研究做了兩個(gè)改良和優(yōu)化。首先，從中國(guó)臨床實(shí)踐和可行性方面考慮，研究主要終點(diǎn)選擇了Valsalva動(dòng)作激發(fā)的LVOT峰值壓差；其次，作為首創(chuàng)新藥，瑪伐凱泰此前沒有在中國(guó)梗阻性HCM患者群體中使用過，考慮到中國(guó)人群平均體重較低且CYP2C19慢代謝比例較高，研究人員將EXPLORER-CN研究的起始用藥劑量定為較低的2.5mg/天，而不是EXPLORER-HCM的5mg/天。

從研究結(jié)果來看，與安慰劑相比，瑪伐凱泰治療30周顯著改善了患者的Valsalva LVOT峰值壓差，而且這種改善從治療開始后的第一次隨訪，即第4周就可以觀察到，并且在治療期間持續(xù)改善。亞組分析結(jié)果顯示，瑪伐凱泰治療在各亞組中均顯示出一致的獲益，包括性別、年齡、基線NYHA分級(jí)、CYP2C19代謝型，以及是否合并使用β受體阻滯劑等。此外，在安全性方面，瑪伐凱泰組和安慰劑組治療期間不良事件發(fā)生率相似，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

▲瑪伐凱泰治療中國(guó)梗阻性HCM患者的效果[15]（Valsalva LVOT壓差和靜息LVOT壓差）

在對(duì)58例有心臟磁共振（CMR）合格影像數(shù)據(jù)的患者進(jìn)行分析時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，瑪伐凱泰治療組從基線到第30周左心室質(zhì)量指數(shù)降低，最大左心室壁厚度變薄，左心房容積指數(shù)降低，這些結(jié)果說明瑪伐凱泰具有良好的心臟重構(gòu)作用，能改善患者心臟結(jié)構(gòu)和舒張功能。

▲瑪伐凱泰改善患者心臟結(jié)構(gòu)和舒張功能[15]

EXPLORER-CN和EXPLORER-HCM研究共同表明，瑪伐凱泰在包括中國(guó)梗阻性HCM患者群體在內(nèi)的不同人群中，均有顯著的療效和良好的耐受性。不難看出，EXPLORER-CN研究是對(duì)首創(chuàng)新藥瑪伐凱泰的療效與安全性的又一次驗(yàn)證。尤其值得注意的是，EXPLORER-CN研究雖然使用了較低起始劑量的瑪伐凱泰，但是并未影響瑪伐凱泰的療效。

值得一提的是，瑪伐凱泰在獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)之前，就獲得了《中國(guó)肥厚型心肌病指南2022》[16]、《中國(guó)成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》[17]和《國(guó)家心力衰竭指南2023》[18]的介紹或推薦，用于梗阻性HCM患者的治療。

對(duì)于中國(guó)梗阻性HCM患者而言，還有個(gè)好消息是，在2024年底，瑪伐凱泰就被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，今年1月醫(yī)保目錄正式落地執(zhí)行。這也意味著，我國(guó)梗阻性HCM患者終于有了可用且可負(fù)擔(dān)的首創(chuàng)新藥。

開創(chuàng)未來

總的來說，作為梗阻性HCM的“首創(chuàng)機(jī)制”新藥，瑪伐凱泰是全球首個(gè)且目前唯一一個(gè)獲批上市的心肌肌球蛋白抑制劑，它直接針對(duì)梗阻性HCM的核心病理生理機(jī)制，顯著改善了LVOT壓差和患者NYHA分級(jí)，也改善了患者的運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量。

值得強(qiáng)調(diào)的是，截至目前為止，已經(jīng)有大量?jī)?yōu)質(zhì)臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)期隨訪試驗(yàn)，以及中國(guó)人群的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了瑪伐凱泰的療效。以上這些證據(jù)表明，梗阻性HCM迎來了首個(gè)緩解臨床癥狀、改善心臟功能和結(jié)構(gòu)，且有望延緩疾病進(jìn)展的創(chuàng)新藥物。

瑪伐凱泰的故事，不僅是梗阻性HCM首創(chuàng)新藥走向臨床的過程，更是一個(gè)從“原理驗(yàn)證”到“改變治療范式”的首創(chuàng)新藥范本。

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本文作者丨BioTalker