持續緩解兩年！CAR-NK細胞療法，一款更安全、更普惠的抗癌利器

在過去的幾年中，癌癥治療領域發生了重大變化，其中之一是免疫療法的興起，特別是嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法。CAR-T細胞療法在血液系統惡性腫瘤（如B細胞淋巴瘤和白血病）的治療中取得了顯著的效果，對晚期患者實現了長期緩解甚至“臨床治愈”。

然而，CAR-T療法的輝煌之下，陰影也隨之浮現。它的局限性越來越明顯：復雜的制備過程，漫長的制備時間，高成本和潛在的嚴重副作用，如細胞因子釋放綜合征和神經毒性，促使科學界迫切探索“即用”和更安全的下一代細胞療法。因此，CAR-NK細胞治療作為一種新的免疫治療策略應運而生，并逐漸成為癌癥治療領域的研究熱點。

關于CAR-NK細胞療法

CAR-NK細胞療法將稱為嵌合抗原受體（CAR）的分子連接到自然殺傷（NK）細胞上來增強人體對抗癌癥的先天能力。這些受體使增強的CAR-NK細胞能夠識別和攻擊癌細胞表面的靶標，而部分癌細胞最初在沒有CAR的情況下是“不可見的”。

NK細胞

NK細胞是先天免疫系統的一個亞群，在人體防御癌癥中起著重要作用。它們是人體抵御感染的第一道防線，由Herberman、Kiessling等人于1976年首次定義。與T細胞和B細胞不同，NK細胞可以通過細胞毒性機制和免疫調節快速識別和消除惡性細胞，而無需事先抗原致敏。

NK細胞通過多種機制靶向惡性細胞，能夠通過對原發性惡性細胞和轉移性細胞產生天然細胞毒性，抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，從而發揮抗癌作用。除此之外，NK細胞還能分泌多種細胞因子，尤其是干擾素-γ（IFN-γ），以調節適應性免疫反應，并參與其他相關的免疫調控通路。更重要的是，NK細胞能夠區分惡性細胞與健康細胞，從而減少對健康組織意外損傷的可能性，并減少脫靶效應的發生。

盡管NK細胞可以識別和消除大多數癌細胞，但一些癌細胞會產生機制來避免識別自然殺傷細胞或抑制其活性。例如，癌細胞會分泌免疫抑制性分子（比如IL-10和TGF-β），從而抑制NK細胞功能。此外，腫瘤相關抗原（TAAs）的表達減弱或MHC-I的下調，即減少表達一些腫瘤特征分子，也被認為是腫瘤細胞用于逃避免疫監視的其他機制。

給“NK細胞”裝上“精準導航”

但科學家們已經想出了對策。大量的研究表明，通過工程化改造使NK細胞表達嵌合抗原受體（CAR），可能有效克服免疫逃逸問題。他們嘗試改造NK細胞，給它們裝上一個“導航系統”，叫做嵌合抗原受體（CAR）。這個CAR就像一個“瞄準器”，可以讓NK細胞更精準地找到特定的癌細胞，哪怕這些癌細胞試圖隱藏自己。

CAR-NK細胞不僅通過選擇性識別腫瘤相關抗原（TAAs）的CAR來殺死癌細胞，還可以通過NK細胞自身的受體發揮作用。簡單來說：CAR-NK細胞療法就是給免疫細胞裝上“超級瞄準鏡”和“強力武器”，讓它們更聰明、更有效地去消滅癌細胞，同時盡量不傷害正常細胞。

目前，CAR-NK細胞已經顯示出了對血液癌癥和實體腫瘤（如乳腺癌等）潛在的治療效果，這讓科學家們對它的未來充滿期待。

CAR-NK細胞療法的優勢

1.安全性高：與CAR-T細胞療法相比，CAR-NK療法最大的優勢之一就是其卓越的安全性。CAR-T療法雖然療效顯著，但常伴有嚴重的副作用，比如神經毒性和細胞因子釋放綜合征（CRS）。然而，CAR-NK細胞在這些方面的發生率明顯更低。這主要是因為NK細胞在體內不會像CAR-T細胞那樣長期存活和大量增殖，因此可以減少細胞因子的過度釋放，降低CRS和神經毒性的發生風險。

2.廣譜抗癌：CAR-NK細胞不僅依靠CAR結構靶向特定抗原，還具備獨立于CAR的廣譜抗癌能力。CAR-T通常只能識別腫瘤細胞上的某一個特定抗原，而NK細胞則可以憑借其先天免疫識別機制，主動檢測腫瘤細胞釋放的應激信號，或者識別腫瘤細胞表面缺失的HLA I類分子（這是腫瘤逃避免疫監視的常見手段）。

此外，NK細胞還具有抗體依賴性細胞毒性（ADCC）的能力，這是CAR-T細胞所不具備的。因此，CAR-NK細胞能對抗更廣泛的腫瘤類型，包括那些可能逃避CAR-T識別的腫瘤。

3.通用型“即用型”：大多數自體CAR-T療法的生產流程復雜、耗時且成本高昂，需要從每位患者自身提取細胞進行改造。而CAR-NK細胞無需HLA配型，因此大大降低了異體反應和移植物抗宿主病（GVHD）的風險，可實現“現貨供應”。并且NK細胞的來源也較為多樣，包括：臍帶血、誘導多能干細胞等。

總體來看，CAR-NK細胞療法相比CAR-T具有多重優勢，有望成為更安全、更有效的靶向免疫治療手段。

隨著臨床研究的不斷開展，CAR-NK細胞療法在血液系統腫瘤以及實體瘤治療中已經取得了一定的臨床成果。

NKX019在復發難治B細胞惡性腫瘤中療效顯著

NKX019是一種冷凍保存的同種異體CD19靶向CAR-NK細胞療法，在NKX019針對患有復發/難治性（r/r）B細胞惡性腫瘤的1期研究（NCT05020678）中，NKX019顯示出持久的療效。

共有19例B細胞惡性腫瘤患者接受了NKX019治療，其中包括：14例非霍奇金淋巴瘤患者（大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤和套細胞淋巴瘤）以及5例白血病患者（包括急性淋巴細胞白血病或慢性淋巴細胞白血病）。結果顯示：在不同病理類型中均觀察到療效，共有8例患者達到完全緩解（CR），其中5例是在單次治療周期后就實現了完全緩解（CR），另有3例患者從部分緩解（PR）進一步加深至完全緩解。

在接受15億細胞劑量治療的4例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，有3例達到了完全緩解。

在兩個較高劑量組中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的總緩解率（ORR）為80%，完全緩解率（CR）為70%，其中大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者的完全緩解率達到50%。

有5例患者的完全緩解狀態持續超過6個月，其中包括1例大B細胞淋巴瘤患者，其完全緩解持續時間超過9個月。

CAR-NK讓CAR-T失敗的淋巴瘤患者重獲新生

浙江某醫院就有一位通過CAR-NK細胞療法成功重獲新生的患者——俞女士。患者俞女士多年來深受彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的困擾。盡管她嘗試了多種治療手段，包括：CD20單抗聯合CHOP方案等，BTK抑制劑、塞利尼索、維奈克拉，一種比一種貴、一種比一種“高精尖”，但結果并不令人滿意。她甚至還接受了120萬一針的CAR-T療法，然而，由于長期化療嚴重損害了她的T細胞功能，因此CAR-T治療未能奏效。

轉機出現在CAR-NK療法：經過專家組的評估，她接受了CAR-NK治療。值得注意的是，在短短一個月內，俞女士全身的淋巴瘤完全消失，并且持續緩解兩年，至今未復發，已回歸正常生活！

CAR-NK在胰腺癌治療中初露鋒芒

2020年，上海瑞金醫院的研究團隊在《癌癥研究與治療雜志》發表了一項創新性臨床案例：他們采用Robo1特異性CAR-NK細胞療法成功治療了一位胰腺導管腺癌患者。

這位患者確診為胰腺導管腺癌（PDAC）并已發生肝轉移，影像檢查顯示胰腺腫瘤體積達6cm×2.5cm×3cm，肝臟最大轉移灶直徑3.5厘米。

由于腫瘤已無法手術切除，且患者拒絕傳統化療方案，醫療團隊為其制定了CAR-NK細胞免疫治療方案。令人振奮的是，治療后患者的胰腺原發灶和肝臟轉移灶均得到有效控制。

以上數據和案例為CAR-NK療法的安全性和有效性提供了強有力的證據。

結語

目前，CAR-NK細胞療法已成為癌癥治療領域一個令人鼓舞的先進研究方向，為克服癌癥治療的困難開辟了一條新途徑。憑借其固有的安全性、“現貨型”的便利性、以及對抗實體瘤的潛力，它為我們勾勒出一幅更具包容性和可及性的癌癥治療的未來愿景。然而，這種療法仍然面臨挑戰，如CAR-NK細胞的持久性和活性、腫瘤抗原的選擇和大規模制備等問題，此外，一些研究還指出，CAR-NK治療可能導致繼發性腫瘤，這需要進一步的研究來預防這種情況。雖然未來的道路漫長，充滿技術挑戰，需要大量的臨床驗證，但隨著技術的不斷進步和深入研究，這些問題有望得到解決。未來，CAR-NK細胞療法有望成為癌癥治療的重要手段，為全球數百萬癌癥患者帶來新的曙光和生存希望。